胃上皮异型增生的诊断和治疗进展*

刘 鑫 综述 丁士刚 审校

(北京大学第三医院消化科，北京 100191)

胃癌目前是世界范围内重要的公众健康问题之一，发病率居所有癌症的第5位，病死率居所有癌症的第3位[1]。发展中国家胃癌病例占70%以上，东亚地区胃癌病例占50%[1]。依照LAUREN分类标准[2]，将胃癌分为弥散型和肠型胃癌2种类型，肠型胃癌存在明确的组织学进展过程，即慢性胃炎-萎缩-肠上皮化生-异型增生-肠型胃癌[3]。其中胃上皮异型增生以细胞分化不良、腺体结构紊乱等为特征，与胃癌的发生关系密切，对其准确的诊断对于指导临床有重要的意义。本文对胃上皮异型增生诊断与治疗的进展进行文献总结。

1 概述

西方和日本病理学家关于胃上皮异型增生的相关术语存在明显分歧[4]。目前，按照组织学分级，胃上皮异型增生常被分为低级别上皮内瘤变和高级别上皮内瘤变[5]两类。流行病学资料显示，在性别方面，胃上皮异型增生常见于男性(男∶女=2.2∶1)，但形态表现男女间无明显差别[6]。在年龄方面，胃上皮异型增生多见于50岁及以上的患者，该趋势可能与胃部萎缩性病变好发于中老年人相关[7]。在地域方面，胃上皮异型增生的患病率存在明显的差异，在胃癌高发地区，如东亚、南美[8]，患病率为9%～20%，在西方国家患病率为0.5%～3.8%[6]。

2 胃上皮异型增生的内镜诊断

随着胃镜技术的推广，结合消化病理的结果，越来越多的患者被发现存在胃上皮异型增生。在传统白光内镜下，胃上皮异型增生的病灶形态多样，缺乏特异性。一般而言，低级别胃上皮异型增生常表现为轻度隆起、白色外观、表面光滑；高级别胃上皮异型增生常为凹陷改变、红色外观、结节状表现[9]。对于病灶直径在10 mm及以上、凹陷型、合并幽门螺杆菌感染的患者，须警惕存在早期胃癌的可能[10]。由于白光内镜诊断胃上皮异型增生的作用有限，近年来新兴的内镜技术被应用到临床中，显示出良好的应用前景。

2.1 共聚焦激光内镜(confocal laser endoscopy，CLE)

CLE包括基于探针的pCLE和基于内镜的eCLE 2种，pCLE的优势在于系统帧速率更快，可达12张/s，且方便搭配多种内镜；eCLE可依据不同的病灶调整焦距，提供质量更好的共聚焦图片[11]。CLE对胃肠道病变提供实时、体内组织学评估，利于观察胃部陷窝形态，发现不典型细胞、不规则结构或微血管，进而区分胃癌/高级别上皮内瘤变和非癌病变。Li等[12]报道CLE诊断上皮内瘤变的敏感性为77.8%，特异性为81.8%，阳性似然比为4.28，阴性似然比为0.27，CLE可作为诊断上皮内瘤变的有效检查手段。CLE的异常征象指：①细胞色暗，外形及大小不一，细胞极性消失，严重的细胞分层现象；②陷窝和腺体的紊乱或破坏；③微血管口径、外形变化大，扭转或有分支，微血管分布异常[13]。由于CLE视野受限，在传统白光内镜筛查胃部病变基础上，结合CLE可提高癌性病变的诊断率。

2.2 窄带成像联合放大内镜(magnifying endoscopy with narrow-band imaging, ME-NBI)

ME-NBI通过观察消化道黏膜微结构和微血管形态，可用于区分癌性病变与非癌性病变，也可用于明确肿瘤的边界[14]。在胃黏膜结构上，胃上皮异型增生患者的隐窝上皮可以是不规则的管状、线状、弧状、乳头型或绒毛型；在微血管结构上，可以有闭环型、开环型、扭曲型、分支型、不规则型，伴或不伴网状等多种血管改变。高级别胃上皮异型增生的胃黏膜结构、微血管形态的不规则程度高于低级别胃上皮异型增生，Wang等[15]报道诊断高级别上皮内瘤变的敏感性(89.83%)高于低级别上皮内瘤变(69.57%)。Zhang等[16]研究表明ME-NBI结合内镜下活检有助于诊断胃上皮异型增生，可提高活检与内镜切除二者间病理诊断的一致性。如果内镜下活检未提示高级别胃上皮异型增生而ME-NBI提示典型的癌性病变表现，建议行内镜切除，以便制定合适的治疗方案[16]。

2.3 CLE与ME-NBI的比较

在诊断胃癌前病变方面，CLE和ME-NBI的优劣尚无定论[10，13]。Wang等[17]报道对于胃上皮内瘤变，CLE准确性为88%，高于ME-NBI的81%，然而，Gong等[14]报道在区分胃部癌性病变和非癌性病变方面，CLE的准确性为91.86%，敏感性为90%，特异性为93.48%，ME-NBI的准确性为93.75%，敏感性为91.67%，特异性为95.45%，二者无统计学上差异。经传统内镜筛查胃浅表病变后，内镜医师可结合自身临床经验进一步选择ME-NBI或CLE。建议以下情况选用CLE：①病灶表面覆盖有厚而污浊的溃疡性质组织，以致黏膜微结构及微血管无法清晰观察；②黏膜脆弱，易于出血；③活检或内镜治疗后存在纤维化。ME-NBI适用于不宜接受静脉镇静药物或对荧光素钠过敏者[14]。

2.4 智能分光比色内镜(flexible spectral imaging color enhancement，FICE)

FICE是一种新兴的数字内镜技术，利用图像后处理系统来重建图像，增强表面对比，显示血管模式及陷窝形态[18]。相比于传统的染色方法，其侵入性小、耗时少，能够改善病变的可视化特征，更有利于检测微小病变或平坦型病变。对于区分非癌病变、腺瘤、胃癌，FICE联合放大内镜的内镜诊断与病理结果符合率达0.91[16]。FICE系统一般预先设置10种不同的频道，每个频道可获得不同组合的吸收波长。Jung等[19]研究指出530 nm波长的光可在最大程度上区分胃癌和正常黏膜的光谱反射，而组合520 nm红光、500 nm绿光、405 nm蓝光的频道4更有助于区别非瘤病变、腺瘤和胃癌病变。目前，国外FICE研究多集中在Barrett食管、食管鳞癌、早期胃癌方面，尚缺乏对由胃炎到胃癌的整个胃部疾病谱的系统研究[20]。

3 胃上皮异型增生的病理特点

低级别异型增生的形态学特征表现为有小分支的简单腺管、有浓染核质的高柱状上皮、丰富的双嗜性胞浆、稀疏的有丝分裂相；高级别异型增生的形态学特征表现为核浆比增加，显著的双嗜性核仁，无数的有丝分裂相，并且核常会延伸至细胞的腔面，核极性常常消失[21]。欧洲胃肠道内镜学会等制定的指南建议胃镜钳夹活检取材时宜取4块活检，其中2块来自胃体，2块来自胃窦，以获得明确的分期，但角切迹活检对于明确病变的延伸程度意义不大[21]。然而，由于取材量小、异型增生与高分化腺癌之间结构差异较小、有时胃癌分布范围很小[9]等因素干扰，胃镜钳夹活检病理有时也难以做出准确诊断。Zhao等[22]报道内镜钳夹活检诊断低级别异型增生经内镜切除后约25%病理诊断升级，其中16.7%升级为高级别异型增生，6.9%升级为胃癌。为减少对胃部病变低估的情况发生，必要时可行内镜下大块切除送检病理，从而减少部分患者因反复内镜检查而产生的生理、心理及经济负担[9]。

4 胃上皮异型增生的治疗

胃上皮异型增生因分级的不同，治疗策略存在差异。低级别上皮内瘤变包括轻中度异型增生，其恶性潜能低，在组织学上进展为重度异型增生甚至胃癌的发生率不足10%[23]。重度异型增生病灶的逆转率小，癌变率高，组织学上不易与黏膜内癌鉴别。从初次诊断重度异型增生至发现癌变时间为4～23个月，提示部分初始诊断为重度异型增生的病例已同时存在癌变病灶。因此，对重度异型增生需采取积极的内镜切除甚至手术治疗。目前，针对异型增生的治疗，主要有以下几种措施。

4.1 内镜随访

对于轻中度异型增生，可采取内镜随访及活检进行定期观察[9]。优势在于避免手术治疗引起的出血、穿孔风险，缺点是因反复多次接受内镜检查给患者带来身心压力和经济负担。欧洲共识意见指出对于轻度异型增生合并肠化生的患者，建议1年内再次行胃镜及活检检查。若连续2次内镜随访的病理结果提示异型增生消退，可以暂停内镜随访观察。最佳的内镜随访频率尚未确定。

4.2 药物治疗

幽门螺旋杆菌(helicobacter pylori，HP)是胃癌的第一类致病因子，根除HP可能有助于预防胃癌的发生，但其治疗异型增生的效果目前存在争议。一项纳入7955例的meta分析显示,经根除HP治疗后非萎缩性胃炎和萎缩性胃炎患者发生胃癌的风险明显减小，但肠化生和异型增生患者不能从中获益[24]。然而，Mansour-Ghanaei等[25]对27例低级别异型增生进行10 d的四联根除HP治疗，2年后复查成功根除HP患者的异型增生数量显著减少。Shin等[26]回顾分析282例异型增生内镜切除且随访时间2年以上的资料，成功根除HP的患者较HP持续感染的患者发生异时胃癌的几率明显下降。此外，朱舜时等[27]报道长期服用叶酸可能促进异型增生病灶发生逆转，维生素E、C和大蒜素等抗氧化剂对胃癌前病变的干预效果有待进一步验证[23]。

4.3 内镜治疗

内镜治疗的主要方式有内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)和内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)2种。二者在治疗重度异型增生方面起到重要作用，不仅是切除病变的治疗手段，而且能取整块病灶送检，提高病理诊断的准确性。一项纳入5242处病灶的meta分析[28]对EMR和ESD治疗早期胃癌的效果进行比较，提示ESD的整块切除率、完全切除率、复发率等疗效指标均显著优于EMR。吴正奇等[29]对内镜治疗的安全性进行分析，EMR或ESD治疗85例高级别上皮内瘤变和早期胃癌，术中出血3例，术中穿孔3例，术后迟发型出血7例，均经治疗后缓解，无死亡，提示EMR和ESD的安全性高。

EMR最常用的是套扎器法和透明帽法，对直径<5 mm且局限于黏膜层的病灶能整块切除。与ESD相比，EMR操作简单，穿孔和出血并发症的风险小，但较大病灶的完全切除率和整块切除率均低。

ESD适用于直径>2 cm的高级别胃黏膜上皮内瘤变和EMR术后残留及复发病变[29]。术前明确病灶边界和病灶深度是治疗成功的关键。ESD的优势在于通过微创手段治疗局限于黏膜层或无淋巴结转移的黏膜下层早期癌，可以达到与手术同样的效果[23]。ESD的缺点在于对内镜医师操作技术要求高，存在出血、穿孔、病变残留等并发症风险。

5 胃上皮异型增生的预后

胃上皮异型增生作为重要的癌前病变之一，不同组织学分级的异型增生，进展为胃癌的风险也存在差异。Sung等[30]研究显示低级别异型增生38%～75%消退，19%～50%持续存在，0%～23%恶变，高级别异型增生60%～85%会发生恶变，中位间隔时间为48个月。对接受内镜切除的149例异型增生长期随访显示，同时胃癌发生率为8.7%，异时胃癌发生率为5.4%[31]。因此，低级别胃上皮异型增生的预后优于高级别异型增生，前者可接受长期的内镜随访，评估病变消退或进展情况，后者需要及时内镜切除，并警惕基于钳夹活检的病理诊断造成低估病情的风险。在随访过程中，由于2/3的同时及异时病变再发于原发灶的相似部位，因此，建议复查内镜时仔细检查原发病变部位，以避免漏诊[9]。

总之，随着人们对胃上皮异型增生认识的不断加深，其作为重要的癌前病变之一，在国际上常被分为低级别异型增生和高级别异型增生两类。除传统白光内镜及钳夹活检技术，ME-NBI和CLE的应用对于提高胃上皮异型增生诊断的准确性提供了很大的帮助。临床上对于胃上皮异型增生的患者应当予以重视，及时行内镜治疗，从而减少胃癌的发生。

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