TFEB调控——肾脏疾病治疗的新思路*

李婷婷, 王淑君， 杨 陈, 吴洪銮， 李志航， 刘华锋△， 刘伟敬, 2△

(1湛江市慢性肾脏病防控重点实验室， 广东医科大学附属医院肾病研究所， 广东 湛江 524001； 2中医内科学教育部重点实验室及北京市重点实验室， 北京中医药大学肾病研究所， 北京中医药大学东直门医院， 北京 100700)

2017年世界肾脏病日报告显示，目前中国慢性肾脏病患者超过1亿，接受透析的患者人数近40万，透析年治疗费用约10万，政府医保和患者都面临着巨大的经济负担。肾脏疾病病因复杂，大多数发病机制尚不完全清楚，目前治疗也多依赖于经验性、对症性治疗。在如此严峻的形势下，迫切需要明确肾脏病的发病机制，进行病因性治疗才能有效地遏制肾脏病向终末期肾脏病的进展。转录因子EB(transcription factor EB, TFEB)具有众多细胞生物学功能，随着研究的不断深入，发现TFEB也参与一些肾脏病的发生发展。本文就TFEB在肾脏病中的研究进展进行综述，希望可以为肾脏病的治疗带来新思路。

1 MiTF/TFE家族

MiTF/TFE(microphthalmia-associated transcription factor/transcription factor E)家族成员包括MiTF、TFEB、TFEC和TFE3，所有的成员都含有保守的螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链(basic helix-loop-helix leucine zipper，bHLH-LZ)结构域，该结构域对它们之间二聚化作用至关重要，形成的同源或异源二聚体结合到基因启动子E-box(CANNTG)上来调节基因表达[1]。MiTF主要在肥大细胞、破骨细胞、黑色素细胞、巨噬细胞、NK细胞、B细胞和心脏中表达，对神经嵴源的黑色素细胞和视网膜上皮细胞的发育、存活以及分化起着重要作用[2]；TFE3在多种细胞类型中普遍表达，作为一个降葡萄糖因子，可通过调控胰岛素信号通路相关基因的表达促进肝脏和骨骼肌能量代谢，提高胰岛素的敏感性，从而减轻糖尿病[3]，也与TFEB共同调节脂代谢、体液免疫、自噬与溶酶体生成等[4]；而TFEC特异性地表达在骨髓起源的细胞中[5]。 TFEB广泛表达于各种细胞类型，参与调控多种细胞生物学功能。

2 TFEB的结构与功能

TFEB蛋白由476个氨基酸残基组成，包括酸性激活域、螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链、富谷氨酸域和富丝氨酸域等模序[6]。TFEB主要在第142位丝氨酸(S142)、第211位丝氨酸(S211)及末端富含丝氨酸结构域发生磷酸化修饰,它通过识别E-box和M-box序列起始相应基因的转录，参与多种病理生理过程[7]。

早期研究发现TFEB在胎盘血管生成和肾癌中具有重要作用[8-9]。近年来发现，TFEB直接与溶酶体基因启动子区域 CLEAR(coordinated lysosomal expression and regulation)网络相连，过表达TFEB可使溶酶体相关基因表达增高，从而增强溶酶体的生物合成及功能[10]。TFEB也与自噬相关基因的启动子区域相连，通过促进自噬体形成、自噬泡与溶酶体的融合及自噬底物的降解过程调控自噬[11]。此外，TFEB在调控脂代谢[12]、细胞器自噬、免疫反应、炎症和肿瘤等多方面扮演着重要角色[4]。

3 TFEB的调控机制

3.1哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)与Rag GTPase对TFEB的调控 细胞营养充足时，溶酶体腔内的氨基酸含量比较高，vacuolar-type H+-ATPase(V-ATPase)使溶酶体信号复合物Rag GTPases (Rags)和Ragulator激活，激活的Rags与mTOR复合物1(mTOR complex 1, mTORC1)的组件Raptor结合，将mTORC1招募至溶酶体上，并被Rags激活，活化mTORC1磷酸化TFEB的S211、S142等位点，成为胞浆内分子伴侣14-3-3的结合位点，14-3-3可能通过隐藏TFEB入核信号将TFEB滞留在胞浆；营养不足时，Rags失活，mTORC1从溶酶体上解离，同时TFEB/14-3-3分离，去磷酸化的TFEB入核结合到靶基因的启动子区域，启动溶酶体生成及自噬相关基因的转录[13]。另有研究发现钙调磷酸酶可能作为mTOR的下游因子也参与调节TFEB。营养不足时，溶酶体的Ca2+通过黏脂蛋白1(mucolipin 1，MCOLN1)释放入胞浆激活磷酸酶钙调磷酸酶，活化的钙调磷酸酶可结合TFEB并使之去磷酸化，促使TFEB入核[14]。

3.2细胞外信号调节激酶2(extracellular signal-re-gulated kinase 2，ERK2)对TFEB的调控 Settembre等[11]研究TFEB与细胞自噬的关系时，发现丝裂原活化蛋白激酶1(mitogen-activated protein kinase 1，MAPK1)家族的ERK2能够介导TFEB第142位丝氨酸磷酸化，调控其在自噬过程中的细胞定位。在正常情况或细胞营养充分的情况下，ERK2磷酸化TFEB，使TFEB定位于细胞质中；而在饥饿的情况下，ERK2与TFEB分开，TFEB的S142去磷酸化进入细胞核中，促进微管相关蛋白1A/1B 轻链3B(microtubule-associated proteins 1A/1B light chain 3B，MAPLC3B)、液泡分拣蛋白11(vacuolar protein sorting 11，VPS11)和自噬相关基因9B(autophagy-related gene 9B, ATG9B)等细胞自噬相关基因的表达。

3.3蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)对TFEB的调控 在正常营养供给状态下，细胞如何应对内、外界信号而促进溶酶体的生成呢？有研究发现以5-O-angelate-20-deoxyingenol (HEP14) 和3-O-angelate-20-deoxyingenol (HEP15)为代表的一类巨大戟烷型二萜类化合物直接激活PKC家族的成员PKCα和PKCδ，导致糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK3β)的磷酸化而失活。失活的GSK3β不能磷酸化TFEB第134和138位的丝氨酸，从而诱导TFEB入核而激活，促进溶酶体的生成。另一方面，该研究还发现PKCδ的激活活化c-Jun氨基末端激酶 (c-Jun N-terminal kinase，JNK)和p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK)使溶酶体相关基因的抑制因子含KRAB和SCAN3结构域的锌指蛋白3(zinc finger protein with KRAB and SCAN domains 3，ZKSCAN3)从细胞核中移位到细胞质中而失活，从而解除其对溶酶体生成的抑制。在体内外实验中，HEP14通过活化PKC可以促进脂滴和变性蛋白聚集体的清除。因此PKC介导的溶酶体生成是细胞在响应外界信号时产生溶酶体适应(lysosomal adaptation)的一种重要调控机制[15]。

3.4TFEB的小泛素相关修饰物(small ubiquitin-related modifier，SUMO)修饰 TFEB还能被类泛素蛋白SUMO所修饰。Miller等[16]在非洲绿猴肾细胞COS-7中发现SUMO-1能够对TFEB蛋白赖氨酸位点进行SUMO化修饰。有研究报道TFEB的SUMO化修饰通过增加自噬与溶酶体生成相关基因的表达，诱导巨噬细胞溶酶体生成和自噬过程，从而促进巨噬细胞脂质水解，促使胆固醇流出，最终减少泡沫细胞的形成[17]。

3.5其它 姜黄素(curcumin)的一种合成衍生物C1，与TFEB N末端甘氨酸和富含丙氨酸的区域结合，可显著促使TFEB活化入核而不依赖抑制mTORC1的活性，不影响TFEB S142/S211的磷酸化及MAPK1/3的活性，其作用机制可能是通过减少TFEB与14-3-3的结合来实现的[18]。海藻糖是不依赖mTORC1的自噬激活剂，通过抑制AKT(蛋白激酶B)使TFEB S467位点去磷酸化，促使TFEB活化入核[19]。mTORC1对TFEB的负性调控机制决定了目前调控TFEB的激活剂大多是mTORC1的抑制剂，而mTORC1是细胞生长和代谢的主要调控者，长远应用来看，抑制mTORC1可能带来难以预测的副作用，因此，mTORC1非抑制条件下激活TFEB可能更适应细胞的生理需求。

TFEB 广泛表达于多种细胞系，行使相应的不同细胞功能，在疾病中的研究也越来越多，同样TFEB也在肾脏病的发生发展中扮演重要角色，适当调控TFEB 有望治疗肾脏疾病。

4 TFEB与肾脏疾病

4.1TFEB与肾细胞癌 肾细胞癌起源于肾的上皮细胞，包括乳头状癌(15%～20%)、透明细胞癌(65%～70%)、嫌色细胞癌(5%～10%)和MiTF家族相关性肾癌(2%)[20-21]。MiTF 家族相关性肾癌包括Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌和t(6;11)(P21;q12)/TFEB基因融合相关性肾细胞癌(简称TFEB肾细胞癌)。两者具有相似的临床特点、组织形态和分子遗传学特征，均为染色体易位形成转录因子基因，导致转录因子TFE3或TFEB过度表达，进而诱发肿瘤形成[22]。

TFEB肾细胞癌的基因融合位点已明确，是位于11号染色体的非蛋白编码基因Alpha和6号染色体的TFEB基因相互融合，形成Alpha-TFEB融合基因。近年来 TFEB 分离探针 FISH 被认为是诊断TFEB肾细胞癌强有力的工具[23]。由于启动子的变换，TFEB 肾细胞癌在mRNA 和蛋白水平均高表达TFEB。癌细胞蛋白免疫组化染色核TFEB呈弥漫性强阳性，为诊断TFEB 肾细胞癌高度敏感性和特异性的标志物[24]。

目前TFEB基因高表达以致肾肿瘤发生发展的机制还未清楚，因发病率极低，肾癌术后辅助治疗的价值尚难以评估。为了研究TFEB肾细胞癌肿瘤发展的潜在机制，Calcagnì等[25]通过杂交生成2种分别以组成型和诱导型方式特异性过表达TFEB的杂合转基因小鼠，即Cdh16Cre::Tfebfs小鼠和Cdh16CreErt2::Tfebfs小鼠。在这2个肾癌模型中，Wnt通路高度活化，且TFEB参与激活Wnt通路,表明这个通路在TFEB诱发肾癌中起着重要作用。用Wnt抑制剂PKF118-310和尾孢菌素(cercosporin, CGP049090)干预TFEB肾细胞癌模型小鼠可以降低癌细胞增殖力、减轻甚至后期完全改善肾癌病理表型[25]。由此可以推测针对Wnt信号通路进行靶点治疗有望成为TFEB肾细胞癌有效的干预策略。

研究表明，MiTF/TFE基因驱动的自噬激活在胰腺癌发生发展中起重要作用[26]。为了证实TFEB过表达对肾脏转录组的影响，CalcagnX等[25]检测了Cdh16Cre::Tfebfs小鼠溶酶体生成及自噬相关基因，意外的是这些基因的表达与对照组相比并没有明显差异，转基因小鼠肾的自噬标志物LC3蛋白水平也没有明显改变。为了进一步检验自噬在TFEB 肾细胞癌发病机理的作用，将Cdh16Cre::Tfebfs小鼠与自噬缺陷的Atg7flox/flox小鼠杂交，与Cdh16Cre::Tfebfs小鼠比较，在这种杂交小鼠中并未观察到肾体积及癌巢表型的改变，因此他们认为自噬并未参与TFEB肾细胞癌的发展。众所周知，TFEB是溶酶体与自噬基因网络主要调控因子，至于TFEB高表达是否影响TFEB肾细胞癌自噬-溶酶体通路，可以从TFEB 肾细胞癌病人癌组织标本入手评价自噬与溶酶体的情况。总之，改变TFEB 肾细胞癌染色体异位可能比较困难，TFEB过表达可激活Wnt通路，诱发肾癌的发生及癌细胞的增殖及侵袭，或许阻断TFEB活化的下游通路可以治疗TFEB 肾细胞癌。

4.2TFEB与糖尿病肾病(diabetic kidney disease，DKD) 在世界范围内，DKD是目前导致终末期肾脏病(end-stage renal disease，ESRD)的最常见的病因。近年大量的研究显示,高糖和晚期糖基化终产物(advanced glycation end products，AGEs)等DKD致病因素可激活多种肾脏细胞信号通路，导致细胞发生各种各样的生物学行为异常(如系膜细胞周期停滞和细胞外基质分泌增多；足细胞发生早衰、异常凋亡及间质样转化；肾小管上皮细胞过度产生致病因子及发生间质转化等[27])，是DKD发生和发展的病理生理基础[28]。同时大量证据表明自噬缺陷参与糖尿病肾病的发生发展。DKD 动物模型肾组织和DKD患者肾穿刺组织自噬底物蛋白p62大量积聚[29]；我们前期研究也显示,DKD状态下肾小管上皮细胞自噬活性严重受抑制，表现为肾小管上皮细胞自噬体标志蛋白LC3-II表达增多和p62在细胞内堆积，溶酶体功能障碍且出现溶酶体膜透化(lysosomal membrane permeation，LMP)现象[30-31]。目前二甲双胍和白藜芦醇等腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK)激活剂作为修复自噬活性的靶点药物在糖尿病肾病的治疗方面受到的研究越来越多[29]。TFEB作为自噬与溶酶体的主要调控因子，更加有望成为治疗DKD新靶点。

DKD致病因素刺激下，TFEB表达及活化减少。Takahashi等[32]观察到AGEs在自噬缺陷的糖尿病小鼠的肾小球、肾血管及肾小管上皮细胞大量聚集，并伴随肾血管中膜增厚、肾间质炎症与纤维化。AGEs及高糖超负荷下，体外培养人远端肾小管上皮细胞(proximal tubular epithelial cells，PTEC)中LC3-II增多，采用溶酶体抑制剂巴弗洛霉素(bafilomycin)干预并没有进一步增多，表明在AGEs与高糖等DKD致病因子的刺激下，肾小管上皮细胞自噬-溶酶体通路阻塞，且很大可能是下游溶酶体功能障碍所致，但他们并未观察到LMP现象。同时自噬缺陷的PTEC中TFEB蛋白表达减少，且TFEB入核障碍。总之，自噬缺陷的肾小管上皮细胞由于TFEB表达减少及活化不足，导致溶酶体再生及功能障碍，从而使AGEs大量堆积。因此，TFEB的活性不足可能是DKD肾小管上皮细胞自噬-溶酶体受阻的重要原因。

足细胞是肾小球毛细血管壁上的终末分化的上皮细胞，易受代谢和血流动力学影响而损伤，且再生及重建能力有限，因此足细胞基础自噬高，同时也依赖自身生存信号，非受体激酶Janus 激酶2(Janus kinase 2， JAK2)主要调控这些生存信号。JAK/信号转导及转录激活因子(signal transducer and activator of transcription,STAT)通路是级联放大信号，调节细胞生长、增殖和分化，在糖尿病肾病中处于活化状态[33]。近来研究发现JAK1/2抑制剂巴瑞克替尼(baricitinib)可以减少蛋白尿及肾炎症指标的表达，现已进入二期临床试验。抑制JAK2基因有望治疗糖尿病肾病而受到广泛关注。但有研究发现敲除足细胞JAK2的小鼠尿蛋白排泄增加并伴随足细胞自噬体变大变多和溶酶体、p62聚集等自噬降解受阻现象。同时也观察到JAK2敲除的足细胞自噬体-溶酶体融合的相关基因(16种)基本没有明显改变，但溶酶体下游基因却表达减少，组织蛋白酶D(cathepsin D，CD)活性也下降。这表明自噬降解受阻很可能是溶酶体功能下降引起的。进一步研究发现敲除JAK2后，TFEB启动子活性降低，基因、蛋白水平及入核情况均减少。进一步计算机分析及染色体免疫共沉淀实验发现JAK2依赖的转录因子STAT1与TFEB的启动子区域相连。因此认为JAK2的缺失直接导致TFEB表达及功能受限，从而使足细胞溶酶体降解功能障碍。最后过表达TFEB调控JAK2缺陷的足细胞可以纠正溶酶体功能紊乱，降低尿蛋白的选择渗透性[34]。这表明JAK2通过直接调控TFEB，增强细胞降解能力而保护足细胞，对维持足细胞稳态起着重要作用，应当注意JAK1/2抑制剂巴瑞克替尼可能会带来未知严重的毒副作用。至于系膜细胞，Peres等[35]也发现，AGEs及高糖刺激下，系膜细胞mTOR活化，总TFEB表达减少，使组织蛋白酶B(cathepsin B，CB)等溶酶体酶活性下降。

由此可见，糖尿病肾病状态下，肾脏固有细胞都出现自噬-溶酶体通路受阻，TFEB表达或活化减少的现象，过表达TFEB可促进溶酶体新生，提高溶酶体降解功能，增强自噬。总之，在糖尿病肾病状态下，TFEB参与肾脏细胞的病理改变，调控TFEB很大可能可以减轻各种致病因子对肾脏固有细胞的损伤，提高肾脏固有细胞应激及自身修复能力，从整体上改善糖尿病肾病病理状态，延缓糖尿病肾病向终末期肾病的进展。

4.3TFEB与胱氨酸肾病(cystine nephropathy) 胱氨酸病是一种罕见的常染色体隐性遗传病，是由于CTNS双等位基因突变，导致溶酶体L-胱氨酸转运蛋白(cystinosin)缺乏，使游离的胱氨酸在溶酶体内蓄积，从而引起眼、肾脏和心脏等器官功能障碍[36]。按照临床表型不同，胱氨酸病分为肾病型、中间型和眼型，其中肾病型最常见，患者以肾脏受累为首发症状,首先引起肾近端小管功能紊乱，即范可尼综合征(Fanconi syndrome)，表现为多尿、氨基酸尿、糖尿和蛋白尿等，进而逐渐进展为ESRD[37]。基因诊断是确诊胱氨酸病及病因分析的可靠方法。补充半胱胺为胱氨酸病特异性治疗方法[38]。但是半胱胺恶臭的气味及胃肠道反应等使多数病人不能坚持治疗，并且它并不能完全纠正胱氨酸病的并发症包括肾范可尼综合征。因此，迫切需要探索能够改善胱氨酸肾病患者生活质量及预后的新治疗方案。

Rega等[39]研究发现胱氨酸肾病患者肾小管上皮细胞(CTNS-/-ciPTEC)中TFEB在mNRA及蛋白水平均下降约40%，且沉默多种细胞系的CTNS基因均可观察到TFEB表达大幅度降低。用半胱胺治疗CTNS-/-ciPTEC 可使细胞内蓄积的胱氨酸降低约90%，但不能纠正TFEB的缺失；同时CTNS-/-ciPTEC在TFEB表达量减少的情况下，TFEB在核内分布比例明显升高(3.5倍)。Andrzejewska等[40]发现，来自CTNS-/-小鼠的近端小管上皮细胞中由于cystinosin 缺失而不能与v-ATPase-Ragulator-Rags复合物相结合，使mTORC1信号通路处于抑制的状态，用半胱胺干预减少胱氨酸的蓄积却不能使mTORC1 通路激活。由此可推测cystinosin缺乏致使胱氨酸肾病细胞TFEB表达总量减少，mTORC1信号通路抑制，加之胱氨酸蓄积引发溶酶体应激均可能激活TFEB，使TFEB代偿性核移位。故cystinosin不仅仅是胱氨酸的运载体，还是mTORC1信号通路的调节元件，且cystinosin缺乏引起TFEB表达减少，这就为解释半胱氨为什么不能完全缓解范可尼综合征提供了新思路。

研究发现CTNS基因启动子序列含有CLEAR调控框，在不同细胞系中过表达TFEB均可使CTNS的mRNA表达明显升高[10]。Johnson等[41]发现胱氨酸肾病细胞TFEB功能紊乱使Rab27a表达下调，持续表达活性形式的Rab27a可促进细胞胞吐，降低胱氨酸肾病细胞胱氨酸的含量，这表明TFEB通过增加CTNS基因转录及增强溶酶体胞吐促进蓄积胱氨酸的清除与转运。此外，免疫电镜观察到过表达TFEB可以纠正CTNS-/-ciPTEC 溶酶体异常形态及数量的改变，使胱氨酸超负荷的溶酶体恢复自身稳态[39]。

总而言之，胱氨酸肾病状态下，TFEB表达减少且活化不足，调控TFEB可显著减少胱氨酸的蓄积，修复损伤的溶酶体而有望改善范可尼综合征，这无疑为胱氨酸肾病患者带来新的治疗希望。

5 总结

TFEB庞大的转录功能体系吸引了各个领域科研工作者的目光。随着对TFEB及其家族成员研究的不断深入，它们越来越多的功能、调节机制及特异性调节药物不断被发掘，很快成为了细胞病理生理功能的多面手。目前TFEB已经成为神经退行性病变、溶酶体储积症等潜在的治疗靶点，但对于在肾脏方面的研究还处于起步阶段。由于TFEB功能还涉及细胞应激反应、炎症和免疫等，从现有的研究成果不难推测TFEB很大可能在各种急慢性肾脏病的发生或发展中均占据重要地位，针对性调控TFEB有望为肾脏疾病的治疗提供新思路新方向。

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