他汀类药物的相关不良反应及非心血管作用研究进展

马利英

（辽宁省丹东市第一医院药学部，辽宁 丹东 118000）

他汀类药物（3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂）的作用机制是使甲羟戊酸的合成减少，阻碍内源性胆固醇在肝脏合成，通过负反馈调节作用，使肝细胞受体将体循环中的低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白移至肝细胞内，继而降低血液中的低密度脂蛋白与极低密度脂蛋白。他汀类药物药理作用除了调节血脂、稳定斑块之外，还能通过降低血小板的高反应性以及改善血管内皮的功能，来实现降低全身的炎症作用。由于其作为预防用药的重要性，多数患者包括无症状人群会选择长期使用，这就导致他汀类药物的不良反应日益凸显。

1 他汀类药物引起的相关不良反应

1.1 他汀类药物引起的肌痛：使用他汀类药物引起的肌肉疼痛比较常见，一般发生率在5%～18%，是他汀类药物最常见的不良反应。除此之外，横纹肌溶解以及肝功能损害也逐渐引起医护人员以及患者的重视。目前，没有大型的对于研究与治疗他汀类药物引起肌痛随机对照实验，并且对于他汀类药物引起相关肌痛的病理机制也尚未完全明确。

在一项关于全美健康与营养的测试调查中，研究者对3580例成人进行数据分析，非他汀类药物服用者骨骼肌疼痛的患病率为16.7%，而他汀类药物服用者的患病率为22%[1]。另外据文献报道，有相关的随机试验研究，结果表明肌痛症状的发生率同样较高，但服用安慰剂组与服用他汀类药物组结果未见明显区别。同样，在心脏保护研究的为期5年的一项随访结果，其中33%被分配至服用他汀类药物或安慰剂的患者，也出现了不同程度的肌痛，但两组结果对比没有显著差别[2]。

1.2 与肝脏疾病发生的相关影响：临床常见患者服用他汀类药物引起转氨酶升高，主要是因为该类药物可通过改变肝脏脂代谢的化学过程。但对于服用他汀类药物后，出现转氨酶升高的患者，继续服药转氨酶水平仍趋于正常，考虑转氨酶的升高，反映肝脏对低水平血清胆固醇的适应，而不是因为他汀类药物直接对肝脏产生不良反应[3]。他汀类药物可使转氨酶轻度升高，但这种变化一般无症状表现且存在可逆性。

美国FDA于2012年修改了他汀类药物的说明书，长期服用他汀类药物的患者不再推荐常规监测肝功能指标。此外，根据美国的指南推荐，在使用他汀类药物治疗前应监测转氨酶的初始水平，在怀疑发生肝脏病变时，再次监测肝功能转氨酶等指标，且指南未对肝功能的监测期作出相应推荐。

1.3 与糖尿病发生风险的关系：观察性研究显示，长期使用他汀类药物治疗，可持续增加发生糖尿病的发生率。他汀类药物抑制3-羟基-3甲基戊二酸-辅酶A还原酶，可导致胰岛素敏感葡萄糖转运蛋白-4的表达下降，由于这一机制的发生，使得其可能在糖代谢受损方面发挥着重要作用[4]。而实验性研究则发现，他汀类药物可降低胰腺β细胞的功能，并促进其凋亡，从而减少了胰岛素分泌。

现有数据可显示使用他汀类药物治疗，可增加糖尿病的患病风险，尤其是对使用大剂量他汀治疗方案，且伴其他代谢综合征的患者。但由于至今为止的他汀类药物引发糖尿病相关风险的试验，受限于实验方法的不统一与系统评估的差异。因此，仍需要额外的试验数据，来确定他汀类药物和糖尿病发生风险的关系。

另外，最新的美国指南认为，他汀类药物可增加糖尿病的发病风险，并推荐接受他汀类药物治疗的患者，须根据现有的糖尿病筛查指南，进行新发糖尿病的评估，指南未对高强度他汀类药物的治疗作出特殊推荐。

1.4 对于白内障疾病发生的相关影响：随着他汀类药物的广泛应用，白内障的发病率随着药物的使用增加而引起人们的关注。据英国一项对于200万人的人群研究报道，使用他汀类药物可使白内障的患病风险增加16%～40%[5]。引发白内障的机制，一方面可能是由于他汀类药物减轻氧化应激，使得晶状体的上皮细胞的正常发育被阻碍；另一方面，晶状体的大部分无血管结构，必须依靠自身的内源性合成胆固醇满足需求，由于他汀类药物的药理作用，使得白内障的发病率上升。

1.5 对于慢性阻塞性肺疾病（COPD）产生的相关影响：COPD的特征是持续的气流受限，一般呈进行性发展，随着有害气体和颗粒对肺和气道产生慢性炎性反应的增加而导致COPD的加重。而他汀类药物在调节血脂的同时，还有广泛的抗炎效用，因此会对COPD产生相关影响。

有小型随机对照试验评估了他汀类药物对继发性肺动脉高压的产生的相关影响和对COPD产生的相关影响。对随机分配45例COPD和肺动脉高压患者，给予他汀类药物或安慰剂，并随之对其进行为期6个月的随访。随访结果发现两组间6 min步行试验与肺动脉收缩压无明显区别[6]。

另外，据四川大学华西医院呼吸病学研究室的研究结果表明，他汀类药物可能使炎症信号途径失活，通过抑制炎性细胞因子的释放和中性粒细胞的积聚，来减轻丙烯醛或脂多糖诱导的炎症损伤与气道黏液分泌反应[7]。

研究发现他汀类药物可以降低人体内T细胞的活化、嗜中性粒细胞数量以及内皮素-1的活化。由于炎性反应是COPD的病理生理过程中重要组成部分，而他汀类药物介导的降低炎性反应过程，从而有可能降低继发性肺动脉高压以及改善COPD的结局。

2 对于他汀类药物未来使用的研究与展望

基于多项大型随机对照试验以及Meta分析，最新的美国胆固醇治疗指南指出，他汀类药物的合理应用，可以明显地降低大部分患者的心血管终点事件和病死率。研究显示，在不考虑低密度脂蛋白的基线水平以及相关的心血管风险情况下，每降低1.0 mmol/L的低密度脂蛋白，使用他汀类药物的患者，终点事件相对风险下降了近21%。这一结论可能使得他汀类药物的治疗人群增加1300万。因此，基于对他汀类药物的研究以及上述的研究数据，他汀类药物对于绝大多数患者的益处要明显大于其所产生的弊端。

关于他汀类药物产生的特定不良反应，如引起的肌病以及增加糖尿病的患病风险，停止使用他汀类药物进行预防或治疗相关疾病，是否可以逆转相关风险，结论依然未知。临床要开展关于临床标志物与基因的相关研究，为他汀类药物引起或增加糖尿病相关风险提供更多的必要数据。

3 结 语

他汀类药物作为临床的常用药物，经过多年的临床实践应用，可以有效地调节体内血脂水平。而且大量实验结论显示，无论是从预防还是治疗疾病的角度，只要合理应用，便可以降低心血管终点事件的发生率。但在应用过程中，需要评估患者的具体情况，尽量做到个体化给药，并且充分考虑到患者用药之间产生的相互作用最大限度降低患者的血脂水平，减少药物的相互作用以及该药产生的不良反应。随着他汀类药物除降脂作用之外，越来越多的效用以及产生的相关影响被人们普遍认知。了解疾病的发生机制，深入的研究他汀类药物对相关疾病的作用机制，以及他汀类药物的多效性是否具有重要意义，仍是临床研究中的重点。

[1]岳媛.他汀类药物在心血管病中的不良反应研究进展[J].中西医结合心血管病杂志,2016,4(9):12-13.

[2]刘鑫,朱彩云,杨斯童,等.老年人应用他汀类药物的研究进展[J].中国老年学杂志,2015,35(9):5044-5045.

[3]马婷婷,范鹰,张一娜.他汀类降脂药致肝损害的诊断研究进展[J].中华老年多器官疾病杂志,2016,15(9):717-718.

[4]孙静,陈铁龙,陈启兰.他汀类药物对糖尿病影响的研究进展[J].中国现代医生,2016,54(26).

[5]任新宇,周玉杰,马茜.他汀类药物作用机制的研究进展[J].中国医药,2016,11(3):442-444.

[6]蔡柏蔷.慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略(2011年修订版)解读[J].中华结核和呼吸杂志,2012,35(4):249.

[7]赵国华.慢性阻塞性肺疾病抗炎治疗研究进展[J].医学理论与实践,2015,28(24):3335.