慢性阻塞性肺疾病和心脏性猝死相关性的研究进展

贾心乐，魏孟严，王翠华，郑明奇

心血管病是人类死亡的首要原因［1-4］。大约一半的心血管死亡是心脏性猝死（SCD）。SCD突然出现并且难以预料，经常为心脏病的首要表现［5-6］。目前研究广泛认为，大部分SCD由室性心律失常所导致［7］，然而在最近的几年里，研究人员发现无脉性电活动（PEA）和心脏停搏导致的SCD所占比例逐渐增加［8］，这可能与冠心病诊疗的进步和埋藏式心律转复除颤器（ICD）植入的增多有关［9］。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球人类死亡的第三大原因［4］。持续性气流受限是COPD的标志。进行性气流受限与气道、肺组织的局部慢性炎症反应有关［10］，但在一小部分COPD患者中，提示全身炎症反应的生物指标也是升高的，如纤维蛋白原和C反应蛋白［11-13］。COPD和心血管病显著相关，有研究表明COPD患者中普遍存在心电图异常，如束支传导阻滞和电轴偏位［14］。COPD患者较普通人群具有更高的心血管病发生率和病死率，并且半数COPD患者的死亡是由心血管病导致的［15］。COPD和心血管病相关提示COPD与SCD相关。此外，COPD可以导致呼吸骤停，呼吸骤停可以导致PEA和心脏停搏，最终发展为SCD，研究人员发现心房颤动合并COPD的患者较之不合并COPD的患者SCD风险明显增高［16］。目前在人群中精准预测SCD仍旧十分困难，因为大部分SCD发生在心血管病风险较低的人群中［6］。因此，通过研究COPD与SCD的相关性，可能会对SCD的风险评估有指导作用。本文旨在对两者相关性的研究进展作一综述。

1 COPD与恶性室性心律失常及心脏停搏的相关性

30%～70% 的 SCD 源于室速、室颤［8-9］。基于此，COPD和恶性室性心律失常的相关性可以看作COPD和SCD的相关性。一项包含70例COPD患者因急性呼吸衰竭入院的研究显示，15例（21.4%）发展为心搏骤停（包含室颤和心脏停搏），4例（5.7%）发展为室速［17］。一项针对院外心搏骤停（OHCA）但是复苏成功的患者进行的现况研究发现，由心脏原因导致的OHCA，48%的患者为室速、室颤，50%为PEA或心脏停搏，然而COPD导致的OHCA，8%的患者为室速、室颤，PEA和心脏停搏占88%［18］。提示COPD患者中出现PEA或心脏停搏较之室速、室颤可能性更大［17-18］。此外，在排除心血管风险因素后，病情稳定的COPD患者的动态心电图（holter）中持续性室速并没有显著增加［19］。在非ST段抬高型心肌梗死患者中，COPD与室速、室颤的相关性似乎更加密切——在26 416例该类患者中，具有 COPD 病史和室速（HR=1.9，95%CI：1.1～3.1）、室颤（HR=2.5，95%CI：1.6～4.1）的风险显著相关［20］。同时，伴有室速或室颤的OHCA患者复苏成功后，合并COPD的患者30 d生存率显著降低［21］。在恶性室性心律失常与COPD的相关性研究中，植入ICD的患者是一个特殊的群组，这些患者受到ICD的适当电击就意味着发生了室性心律失常。一项队列研究（n=628）表明COPD是ICD适当电击次数增加的影响因素［22］。另一项队列研究（n=202）同样得出COPD和ICD电击具有相关性的结论，但是这项研究没有区分适当与非适当的ICD电击［23］。

2 COPD与SCD心电图标志的相关性

2.1 QT（QTc）间期

2.1.1 QT（QTc）间期延长 一项包括了 246例COPD患者的研究表明，QTc延长和病死率风险的增高相关［24］。目前有关COPD和QTc关系的研究结果并不一致，Sievi等［25］（n=64）和 Tukek 等［26］（n=73）研究发现，与对照组相比，COPD病例组QTc间期显著延长，但是 Lahousse 等［27］（n=11 856，比较1 615例COPD患者和其他处于基线的参与者）的研究和 Zupanic 等［28］（n=62）的研究并未发现 COPD 组与对照组患者心电图的QTc间期有明显差异。然而，Lahousse等［27］的研究仅仅比较了COPD患者与其他处于基线无COPD的参与者的QTc间期的中位数，并且Zupanic等［28］的研究因排除了较多心律失常的COPD患者，很可能说服力不够。Yildiz等［29］的研究测量的是holter未经校正的最大QT间期，该研究发现，与无COPD的被研究者相比，COPD患者的holter中未校正的最大QT间期显著延长。

2.1.2 短QT间期（≤300 ms） 一项大型现况调查采用凯萨医疗中心数据库中北加州1995年1月1日—2008年6月30日约170万参与者的6 547 785份心电图发现，虽然QT间期缩短是罕见的（2.7/10万例），但是其和 COPD 显著相关（OR=2.4，95%CI：1.3～3.5）。同时，通过对这项研究的随访（中位随访时间为8.3年）得出，相较于QTc间期正常的参与者，短QTc间期参与者的病死率明显升高，是前者的 2.6 倍［30］。

2.2 心率变异性 在评估了QTc间期后，Tukek等［26］、Zupanic 等［28］、Yildiz 等［29］继续对心率变异性进行了分析，研究表明，与无COPD的患者相比，COPD患者的心率变异性明显下降。降低的心率变异性意味着交感神经紧张的增加和迷走神经紧张的减少，这可能是COPD导致SCD风险增加的一条途径［31］。

2.3 QT离散度（QTd） QTd是指心电图的任何导联最长和最短QT间期的差值，其地位目前存在争议，因其受电解质及自主神经影响较大，仍有一部分学者对此持否定态度，因此并不是一项成熟的预测室性心律失常的标志［32-33］，但仍有研究分析了这一标志。在Sievi等［25］的研究中，较之无COPD的患者，COPD患者的QTd没有显著升高，但是在Tukek等［26］、Yildiz等［29］的研究中 COPD 患者的 QTd 则显著增高。在Zulli等［24］的研究中，QTd的增加与患者的死亡风险增加有关。

3 COPD与SCD潜在的相关因素

3.1 性别差异 有3项研究分析了性别因素在COPD和室速或室颤以及COPD和SCD相关性中可能的影响作用。首先，一项包含69例COPD患者holter结果的现况研究表明，男性较女性更易于出现室速［34］。相反，在一项针对心搏骤停患者（n=1 568）的研究显示，伴或不伴COPD（或哮喘）患者的心搏骤停风险无性别差异［35］。然而，Lahousse 等［27］对13 471例社区参与者的研究表明，合并COPD的男性患者更易于出现SCD，但是该研究同时表明，较之无COPD反复加重的患者，COPD反复加重带来的SCD 风险，女性（HR=3.5，95%CI：1.8～6.8）较男性（HR=3.1，95%CI：1.7～5.5）轻度增高，当限制参与者为停经的女性时，其风险较之更高，因此研究者提出COPD加重时心搏骤停可能与应激性心肌病有关。

3.2 吸烟 一项研究（n=7 441）表明，无论是在吸烟者还是非吸烟者中，较低的一秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）均与 SCD 相关［11］。同时 Lahousse等［27］根据这一研究论证了 COPD与SCD的相关性和吸烟行为是相互独立的。此外，一项关于植入ICD患者的队列研究表明，吸烟也不是ICD电击的显著影响因素［23］。这些研究均表明COPD与SCD的相关性与吸烟是相互独立的。

3.3 高血压和SCD发生的时间 有研究表明，相比收入ICU血压正常的急性心肌梗死患者，伴有高血压的急性心肌梗死患者中合并COPD的比例更高，但是他们出现室颤的可能性更小。此外，相比白天，夜间因OHCA入院的患者中合并COPD的比例更高，并且其 1 年生存率更低［36］。Lahousse 等［27］研究表明，与不合并COPD的SCD夜间发生率相比，合并COPD时，SCD夜间发生率更高（36%vs.53%）。在睡眠过程中，增多的室性异常事件可能是空气流通减少导致的，是对高碳酸血症的反应［37-38］。

3.4 改善呼吸症状的药物 Warnier等［39］的研究表明，应用吸入的短效β受体激动剂（SABA）和胆碱能受体阻断剂（这项研究没有区分是否是长效或者短效的胆碱能受体阻断剂）与室颤相关的心搏骤停有关，在校正了心血管疾病的变量因素后，SABA的OR为 3.9（95%CI：1.7～8.8），胆碱能受体阻断剂OR为 2.7（95%CI：1.5～4.8），吸入的激素和心搏骤停无关。然而，在COPD加重或由于更严重的COPD而增加药物用量可能是SCD风险增加（应用SABA和胆碱能受体阻断剂的人群）的混杂因素［40］。相反，其他两项研究表明，改善呼吸症状的药物对COPD患者SCD的风险无明显影响。首先，一项纳入19 545例患者的Meta分析表明，应用长效胆碱能受体阻断剂并没有增加室速或室颤的风险［41］，然而此项Meta分析仅包含5例致命室速或室颤患者，所以认为这一终点欠缺说服力。在COPD患者的临床试验中，筛选的通常是病情相对稳定的患者，且这些患者不伴有显著的心血管合并症，这些可能是导致室速或室颤事件的发生率较低的原因［42］。另一项研究表明，应用拟交感神经药物对COPD患者发生SCD的风险无明显影响［27］，但是该研究没有考虑用药的时间和剂量。

3.5 COPD加重 在Lahousse等［27］的研究中，长期反复加重的COPD患者具有较高的SCD发生风险（HR=3.2，95%CI：2.1～5.0）。但是该研究表明 COPD加重仅仅导致了那些全身炎症反应指标升高患者的SCD风险的增加，从而将COPD加重与SCD通过全身炎症反应指标间接联系起来。因此，COPD的加重是SCD风险的重要相关因素。

4 小结与展望

总之，越来越多的证据将COPD与发生SCD风险的增加联系起来。心脏停搏和PEA导致的COPD相关的死亡较室速或室颤更加普遍，尚需进一步的调查去解释其相关的潜在机制。未来，QT间期变异性研究、组织缺氧研究、基因研究和药物流行病学研究将具有广阔的前景。

［1］Leening M，Siregar S，Vaartjes I，et al.Heart disease in the Netherlands：a quantitative update［J］.Neth Hear J，2014，22（1）：3-10.doi：10.1007/s12471-013-0504-x.

［2］Niemeijer M，van den Berg M，Leening M，et al.Declining incidence of sudden cardiac death from 1990-2010 in a general middle-aged and elderly population：The Rotterdam Study［J］.Heart Rhythm，2015，12：123-129.doi：10.1016/j.hrthm.2014.09.054.

［3］Nichols M，Townsend N，Scarborough P，et al.Trends in agespecific coronary heart disease mortality in the European Union over three decades：1980-2009［J］.Eur Heart J，2013，34（39）：3017-3027.doi：10.1093/eurheartj/eht159.

［4］Lozano R，Naghavi M，Foreman K，et al.Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010［J］.Lancet，2012，380（9859）：2095-2128.doi：10.1016/S0140-6736（12）61728-0.

［5］Myerburg RJ.Sudden cardiac death：exploring the limits of our knowledge［J］.J Cardiovasc Electrophysiol，2001，12（3）：369-381.

［6］Wellens H，Schwartz P，Lindemans F，et al.Risk stratification for sudden cardiac death：current status and challenges for the future［J］.Eur Heart J，2014，35（25）：1642.

［7］Zipes D，Wellens HJ.Sudden cardiac death［J］.Circulation，1998，98（21）：2334-2351.

［8］Girotra S，Nallamothu BK，Spertus JA，et al.Trends in survival after in-hospital cardiac arrest［J］.N Engl J Med，2012，367（20）：1912-1920.doi：10.1056/NEJMoa1109148.

［9］Mitrani R，Myerburg R.Ten advances defining sudden cardiac death［J］.Trends Cardiovasc Med，2016，26（1）：23-33.doi：10.1016/j.tcm.2015.03.017.

［10］Vestbo J，Hurd S，Agustí A，et al.Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease［J］.Am J Respir Crit Care Med，2013，187（4）：347-365.doi：10.1164/rccm.201204-0596PP.

［11］Kurl S，Jae S，Kauhanen J，et al.Impaired pulmonary function is a risk predictor for sudden cardiac death in men［J］.Ann Med，2015，47（5）：381-385.doi：10.3109/07853890.2015.1036111.

［12］Agustí A，Edwards L，Rennard S，et al.Persistent systemic inflammation is associated with poor clinical outcomes in COPD：a novel phenotype［J］.PLoS One，2012，7（5）：e37483.doi：10.1371/journal.pone.0037483.

［13］Sin D，Man S.Impaired lung function and serum leptin in men and women with normal body weight：a population based study［J］.Thorax，2003，58（8）：695-698.

［14］Rodman D，Lowenstein S，Rodman T.The electrocardiogram in chronic obstructive pulmonary disease［J］.J Emerg Med，1990，8（5）：607-615.

［15］Huiart L，Ernst P，Suissa S.Cardiovascular morbidity and mortality in COPD［J］.Chest，2005，128（4）：2640-2646.doi：10.1378/chest.128.4.2640.

［16］Chao TF，Liu CJ，Tuan TC，et al.Risk and prediction of sudden cardiac death and ventricular arrhythmias for patients with atrial fibrillation – a nationwide cohort study［J］.Sci Rep，2017，7：46445.doi:10.1038/srep46445.

［17］Hudson L，Kurt T，Petty T，et al.Arrhythmias associated with acute respiratory failure in patients with chronic airway obstruction［J］.Chest，1973，63（5）：661-665.

［18］Engdahl J，Bang A，Karlson B，et al.Characteristics and outcome among patients suffering from out of hospital cardiac arrest of noncardiac aetiology［J］.Resuscitation，2003，57（1）：33-41.

［19］Konecny T，Park J，Somers K，et al.Relation of chronic obstructive pulmonary disease to atrial and ventricular arrhythmias［J］.Am J Cardiol，2014，114（2）：272-277.doi：10.1016/j.amjcard.2014.04.030.

［20］Al-Khatib S，Granger C，Huang Y，et al.Sustained ventricular arrhythmias among patients with acute coronary syndromes with no ST-segment elevation：incidence，predictors，and outcomes［J］.Circulation，2002，106（3）：309-312.

［21］Blom M，Warnier M，Bardai A，et al.Reduced in-hospital survival rates of out-of-hospital cardiac arrest victims with obstructive pulmonary disease［J］.Resuscitation，2013，84（5）：569-574.doi：10.1016/j.resuscitation.2012.10.009.

［22］Naksuk N，Kunisaki K，Benditt D，et al.Implantable cardioverterdefibrillators in patients with COPD［J］.Chest，2013，144（3）：778-783.doi：10.1378/chest.12-1883.

［23］Dougherty C，Hunziker J.Predictors of implantable cardioverter defibrillator shocks during the first year［J］.J Cardiovasc Nurs，2009，24（1）：21-28，quiz 9-30.doi：10.1097/01.JCN.0000317473.42801.a8.

［24］Zulli R，Donati P，Nicosia F，et al.Increased QT dispersion：a negative prognostic finding in chronic obstructive pulmonary disease［J］.Intern Emerg Med，2006，1（4）：279.doi：10.1007/BF02934761.

［25］Sievi N，Clarenbach C，Camen G，et al.High prevalence of altered cardiac repolarization in patients with COPD［J］.BMC Pulm Med，2014，14：55.doi：10.1186/1471-2466-14-55.

［26］Tukek T，Yildiz P，Atilgan D，et al.Effect of diurnal variability of heart rate on development of arrhythmia in patients with chronic obstructive pulmonary disease［J］.Int J Cardiol，2003，88（2/3）：199-206.

［27］Lahousse L，Niemeijer M，van den Berg M，et al.Chronic obstructive pulmonary disease and sudden cardiac death：the Rotterdam study［J］.Eur Heart J，2015，36（27）：1754-1761.doi：10.1093/eurheartj/ehv121.

［28］Zupanic E，Zivanovic I，Kalisnik J，et al.The effect of 4-week rehabilitation on heart rate variability and QTc interval in patients with chronic obstructive pulmonary disease［J］.COPD，2014，11（6）：659-669.doi：10.3109/15412555.2014.898046.

［29］Yildiz P，Tukek T，Akkaya V，et al.Ventricular arrhythmias in patients with COPD are associated with QT dispersion［J］.Chest，2002，122（6）：2055-2061.

［30］Iribarren C，Round AD，Peng JA，et al.Short QT in a cohort of 1.7 million persons：prevalence，correlates，and prognosis［J］.Ann Noninvasive Electrocardiol，2014，19（5）：490-500.doi：10.1111/anec.12157.

［31］Stewart A，Waterhouse J，Howard P.The QTc interval，autonomic neuropathy and mortality in hypoxaemic COPD［J］.Respir Med，1995，89（2）：79-84.

［32］Kors J，van Herpen G，van Bemmel J.QT dispersion as an attribute of T-loop morphology［J］.Circulation，1999，99（11）：1458-1463.

［33］Rautaharju P.Dispersion in electrocardiography has become epidemic［J］.Am J Cardiol，2000，86（7）：811-812.

［34］Shih H，Webb C，Conway W，et al.Frequency and significance of cardiac arrhythmias in chronic obstructive lung disease［J］.Chest，1988，94（1）：44-48.

［35］Chugh S，Uy-Evanado A，Teodorescu C，et al.Women have a lower prevalence of structural heart disease as a precursor to sudden cardiac arrest：The Ore-SUDS（Oregon Sudden Unexpected Death Study）［J］.J Am Coll Cardiol，2009，54（22）：2006-2011.doi：10.1016/j.jacc.2009.07.038.

［36］AbrignaniM，DominguezL，Biondo G，etal.In-hospital complicationsofacute myocardialinfarction in hypertensive subjects［J］.Am J Hypertens，2005，18（2 Pt 1）：165-170.doi：10.1016/j.amjhyper.2004.09.018.

［37］TirlapurV，MirM.Nocturnalhypoxemia and associated electrocardiographic changes in patients with chronic obstructive airways disease［J］.N Engl J Med，1982，306（3）：125-130.doi：10.1056/nejm198201213060301.

［38］Agusti A，Hedner J，Marin J，et al.Night-time symptoms：a forgotten dimension of COPD［J］.Eur Respir Rev，2011，20（121）：183-194.doi：10.1183/09059180.00004311.

［39］Warnier M，Blom M，Bardai A，et al.Increased risk of sudden cardiac arrest in obstructive pulmonary disease：a case-control study［J］.PLoS One，2013，8（6）：e65638.doi：10.1371/journal.pone.0065638.

［40］MacDonald M，Shafuddin E，King P，et al.Cardiac dysfunction during exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease［J］.Lancet Respir Med，2016，4（2）：138-148.doi：10.1016/s2213-2600（15）00509-3.

［41］Celli B，Decramer M，Leimer I，et al.Cardiovascular safety of tiotropium in patients with COPD［J］.Chest，2010，137（1）：20-30.doi：10.1378/chest.09-0011.

［42］Lahousse L，Verhamme K，Stricker B，et al.Cardiac effects of current treatments of chronic obstructive pulmonary disease［J］.Lancet Respir Med，2016，4（2）：149-164.doi：10.1016/s2213-2600（15）00518-4.