肩袖损伤生物学修复的研究进展

王增亮，许海委，栾雅静，徐宝山，杨强，陈德生

肩袖是肩关节的重要组成部分，是由冈上肌肌腱、冈下肌肌腱、肩胛下肌肌腱和小圆肌肌腱组成的袖套状结构，对维持肩关节的稳定及活动起到重要作用［1］。肩袖损伤是一种临床常见疾病，多发于中老年人，是引起肩关节疼痛的主要原因之一，常常导致肩关节疼痛、活动受限，严重影响患者的生活质量。肩袖损伤往往无法自愈，需要临床干预，其治疗方法分为保守治疗和手术治疗，据文献报道手术治疗可以取得显著的效果，疼痛缓解率可以达到85%～95%以上［2］。其中关节镜手术以其创伤小、出血少、术后并发症少等优点，成为治疗肩袖损伤的主要手术方式。但近期研究显示手术治疗的结果为反应性瘢痕形成，而不是正常解剖结构的生物学修复、形成正常的腱-骨止点［3］。这种反应性瘢痕组织富含Ⅲ型胶原，传递载荷和分散应力的功能较天然的腱-骨止点明显减弱，因此容易发生修复失败或肩袖再次撕裂，尤其对于大的肩袖撕裂，失败率仍然较高［4］。为了促进肩袖肌腱组织再生，研究者尝试应用新的生物学方法修复肩袖损伤，包括应用生长因子、富血小板血浆（platelet-rich plasma，PRP）和干细胞。本文就生长因子、PRP和干细胞在治疗肩袖损伤方面的研究进展作一综述。

1 生长因子

生长因子是一组细胞因子及蛋白，由炎性细胞、血小板和成纤维细胞产生，具有调控细胞生长及分化的作用。肩袖损伤后的愈合过程经历炎症反应期、修复期及重塑期3个时期［5］，修复期内的某些生长因子能够促进细胞增殖和基质分泌，包括血小板衍生因子（platelet derived growth factor，PDGF）、转化生长因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）等［6］。研究者对上述生长因子进行了大量的体外研究及动物研究，证实其在肩袖修复过程中发挥着重要作用。

PDGF是由血小板和平滑肌细胞产生，由A、B两条链构成，存在3个亚型，即PDGF-AA、PDGFAB和PDGF-BB，其中PDGF-BB能够促进细胞分裂、增加细胞外基质合成，是目前大多数研究的对象。Kobayashi等［7］研究了大白兔冈上肌肌腱全层损伤后PDGF-BB的表达情况，结果显示PDGF-BB的表达高峰出现在肌腱损伤后的7～14 d，即炎症反应期的终末期和修复期的早期，提示PDGF-BB在肩袖损伤的修复期发挥重要作用。Tokunaga等［8］用含PDGF-BB的明胶水凝胶修复大鼠肩袖损伤，12周后损伤肌腱的胶原纤维排列重新恢复、力学性能明显提高。Hee等［9］将富含重组人PDGF-BB的Ⅰ型胶原支架植入损伤部位修复羊肩袖损伤，12周后与对照组（单纯缝合）和高剂量PDGF-BB组（500µg）相比，低、中剂量 PDGF-BB 组（75µg、150µg）取得了更好的生物力学强度和解剖形态。虽然对于PDGF-BB的使用剂量、给药方式（单纯注射、使用支架载体进行释放等）仍存在争议，以上研究表明PDGF能够改善胶原纤维排列、增加力学强度、有助于促进腱-骨愈合。

牛顿早有名言“如果我所见的比笛卡尔要远一点，那是因为站在了巨人的肩膀上”，大量的研究表明知识对学生数学创造性表现的重要性[20]．庞加莱和阿达玛则从数学创造机制上进行了解释．他们认为数学创造本质上就是组合和选择[21]．处理数学问题时，人利用头脑中已有的数学概念和思想形成无数个可能的组合，再在众多组合中选择少数有价值的组合．显然，头脑中拥有的数学概念和思想越多，产生的组合也越多，获得成功创造的可能性也越大．创造力研究领域有所谓的“十年法则”，即通常需要在一个领域勤奋工作及研习至少10年才可能产生真正有创意的作品．

TGF-β能够调节细胞增殖、细胞分化和基质合成，在肌腱和韧带修复中发挥重要作用［10］。TGF-β包括 3 个亚型：TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3。胎儿创伤以无瘢痕愈合为主，TGF-β3 的表达水平高［11］；成人伤口愈合的主要形式为瘢痕组织形成，TGF-β1和TGF-β2的表达水平高、TGF-β3的表达水平低。由于成人的愈合环境缺乏TGF-β3，外源性应用TGF-β3有望能够改善肩袖损伤部位的局部微环境、促进无瘢痕修复及肩袖愈合。因此，研究者对TGF-β3在肩袖修复中的作用进行了系列研究。Kim 等［12］采用渗透压泵给药方式将 TGF-β1、TGF-β3分别输送至腱-骨插入点修复大鼠冈上肌损伤，结果显示TGF-β1增加Ⅲ型胶原的合成、降低力学性能，与瘢痕愈合反应相符。TGF-β3组与对照组（泵入生理盐水）相比，组织学和生物力学无明显差异。此研究结果证实了TGF-β1介导瘢痕愈合反应，而TGF-β3组结果无明显改善，可能与给药方式有关。Manning 等［11］采用肝素/纤维蛋白将 TGF-β3输送至腱骨插入点修复鼠冈上肌损伤，结果证实TGF-β3能够通过增加炎症反应、新生血管、细胞增殖来加速腱-骨愈合，改善力学性能。Kovacevic等［13］通过可注射的钙-磷酸盐基质将TGF-β3输送至冈上肌腱骨表面进行修复，4周后修复点力学强度增加，Ⅰ/Ⅲ型胶原比例更加理想。上述研究结果证实TGF-β3能够促进术后腱-骨愈合，但需要使用合适的给药方式。

bFGF能够促进成纤维细胞合成胶原蛋白，诱导毛细血管内皮细胞的增生，促进血管生成。肩袖损伤后，bFGF 于 5～9 d 达到高峰［14］。多项研究表明bFGF体外可促进肩袖肌腱细胞的增殖和胶原分泌，体内可增强肌腱愈合强度、促进腱-骨重塑。Ide等［15］在大鼠肩袖损伤模型中局部给予bFGF，术后2周肌腱的生物力学强度明显增加。随后Ide等［16］利用脱细胞的真皮基质作为生物支架复合bFGF修复大鼠肩袖损伤，脱细胞真皮支架的应用延长了bFGF的作用时间，提供了更为长效的作用，术后第6周和第12周腱-骨止点肌腱的成熟度以及极限载荷强度明显增强。

对于PRP在肩袖修复中的作用仍存在争议，考虑与各研究存在较大的差异性有关，如实验设计证据等级不同、PRP种类不同、生长因子浓度和分解酶含量不同。根据PRP中是否含白细胞、应用时是否被活化，PRP可以分为不同的种类（同上）。同时，PRP制备过程存在较大差异，包括收集自体血液的体积、血液离心的速度和时间、激活剂、是否含白细胞、血小板和生长因子最终的浓度等。此外，不同研究的手术方法和康复方案也存在差异，如手术采用单排固定或双排固定，康复方案采用标准的或快速的。Randelli等［6］对各项研究进行总结比较PRP组和对照组再次撕裂发生率之间的差异，结果显示2组再次撕裂发生率分别为31%和37%，差异无统计学意义。Chahal等［23］将各研究分层后再分析，结果显示，小、中型肩袖损伤PRP组和对照组再次撕裂发生率差异显著（PRP组为 7.9%，对照组为26.8%）。部分研究者还对PRP是否会继发感染进行了分析。Bergeson等［24］研究显示，用P-PRF处理的患者感染率为12%，而对照组为0，但差异无统计学意义。且其他研究中PRP组和对照组之间感染率、并发症发生率之间均未见明显差异。

研究表明血小板释放的生长因子，包括PDGF、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、TGF-β 等能够促进肌腱细胞增殖、细胞外基质的合成。Kelly等［18］从羊冈下肌分离提取肌腱细胞，并用PRP培养，发现细胞的增殖能力增强。Hilber等［19］研究了PRP对人肌腱细胞的影响，结果显示PRP不仅能够促进肌腱细胞增殖，并且能够拮抗泼尼松龙抑制肌腱细胞增殖的作用。Sengodan等［20］通过超声引导下注射PRP治疗患者部分肩袖损伤，于8周、3个月进行随访，结果显示患肢疼痛明显降低，肩关节功能明显改善。然而，部分研究表明PRP对肩袖损伤修复无明显促进作用。Charousset等［21］采用PRP辅助关节镜下修复巨大肩袖撕裂，临床结果与对照组（不使用PRP组）无明显差异，且2年内再次撕裂发生率无明显差异。同样，Zhang等［22］进行了随机对照研究，关节镜下修复肩袖损伤时局部注射PRP，结果显示PRP的应用并没有显著改善患者的疼痛及患肢的功能。

2 PRP

干细胞是一类具有自我更新潜能的未分化细胞，能够在特定的条件下分化成为多种细胞类型。干细胞可以分为胚胎干细胞和成体干细胞。由于胚胎干细胞的来源涉及伦理学问题，所以其应用受到限制，目前临床干细胞相关研究最多的为成体干细胞。

目前，对于各种生长因子在肩袖修复中的作用已经进行了大量的体外研究及动物研究，各种生长因子的给药剂量、时间、方式仍存在争议，需要进一步探讨。此外，生长因子促进肩袖修复的作用机制需要进一步深入研究。

5.社会技术人才的利用。在职务犯罪调查信息建设过程中，不可避免地需要社会上技术人才的智力和技术的支援。但是，目前我国信息过程中的特殊专业领域市场化管理法律规范存在缺失的情况，需要通过细化的专业领域在市场化方面积累规范性管理经验，同时也从信息化建设的源头保证信息安全。

程序未终结说认为在具有既判力的终局裁判未获确定之前，即法院未对原告的诉讼请求做出最终回应之前，案件的程序方面仍然在持续，在案件的实体方面作为双方实体争议解决基准也尚未形成，故法律应当赋予原告撤销申请审判的权利。[3]由此不难看出，程序未终结说实质是以完整的诉讼程序是否终结作为判断原审原告是否享有撤回起诉权的标志。

3 干细胞

PRP是通过全血离心去除红细胞后获得的、血小板含量高于全血的液体血浆成分，具有促进组织修复和再生的作用。国外学者根据PRP中白细胞和纤维蛋白含量不同将PRP分为四类：纯PRP（pure PRP，P-PRP）、富白细胞 PRP（leucocyte-rich PRP，L-PRP）、纯富血小板纤维蛋白（pure plateletrich fibrin，P-PRF）、富白细胞和血小板纤维蛋白（leucocyte-rich platelet-rich fibrin，L-PRF）［17］。根据PRP被活化方式可进一步分为体外被凝血酶和/或钙活化、体内被内源性胶原活化［17］。

虽然部分研究结果存在争议，但小、中型肩袖损伤应用PRP能够降低再次撕裂的发生率。因此，对于关节镜下修复小、中型肩袖损伤PRP可能会起到促进愈合的作用。

近年来肌腱干细胞（tendon derived stem cells，TDSCs）的出现也逐渐成为研究热点。Bi等［31］首次在小鼠髌腱和人腘绳肌腱中发现肌腱干细胞。随后，越来越多的研究证实动物和人的肩袖组织中可以获取肌腱干细胞。Nagura等［32］从9例患者的肩袖肌腱成功分离具有MSCs特征的细胞。Utsunomiya等［33］从4种肩关节组织中分离了MSCs：盂肱关节滑膜、肩峰下滑囊、肩袖肌腱和大结节止点，其中肩峰下滑囊是肩袖撕裂时获取MSCs的推荐部位。

成体干细胞中能够分化成为各种形式间充质组织的干细胞被称为间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs），其能够分化成的间充质组织包括骨、软骨、肌腱、韧带和脂肪等［25-26］。由于骨髓获取方便、对机体创伤小，骨髓间充质干细胞（bone marrow-derived mesenchymal stem cells，BMSCs）被广泛应用于临床，其中髂嵴是获取BMSCs的主要部位［27］。有研究表明，在适当的条件下BMSCs可分化为肌腱组织。Le等［28］获取大鼠BMSCs，通过GDF-8诱导可成功分化成为肌腱样细胞。Voss等［29］在关节镜下肩袖修复术中成功从肱骨近端获取BMSCs，获取的BMSCs有望用于修复同一患者的肩袖损伤，促进腱骨愈合。此外，Voss等［30］通过关节镜下肱骨近端骨髓穿刺获得了大量的BMSCs，具有较好的可重复性。上述研究表明，在关节镜下肩袖修复术中可成功获取BMSCs，而不用穿刺其他的身体部位（如髂嵴）或者第2次手术，使得BMSCs在肩袖损伤中的应用更加方便。

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深更半夜的，就听咣当一声，窗户被石头砸坏了。越秀挺着肚子，慢腾腾地出来，却找不着人。她家有五亩玉米，玉米熟了，能掰了，谁知一夜过来，被人掰光了，更气人的是，这些玉米都被扔河里了。

MSCs修复肌腱的能力已经在多种动物模型中得到验证。2009 年，Gulotta 等［34］研究了 BMSCs在修复肩袖损伤中的作用，研究者对80只鼠进行单侧冈上肌的分离和修复，其中10只鼠从自体长骨获取BMSCs并注射到损伤部位，结果显示BMSCs注射组与对照组（单纯肩袖修复、无干细胞注射）组织结构、力学性能无明显差异，认为修复部位可能缺乏诱导干细胞分化的细胞或分子信号，所以单纯MSCs不能促进肩袖损伤模型的腱-骨愈合，可能需要额外的分化因子。Omi等［35］将BMSCs接种到多层片状肌腱支架（multilayer tendon slices，COMTS）植入大鼠冈上肌损伤部位进行修复，6周后，冈上肌肌腱的力学强度及刚度明显增加。Shen等［36］使用丝素蛋白-胶原支架复合自体跟腱干细胞促进兔肩袖修复，并与空白支架修复对比，4周和8周后细胞支架复合组植入点无排斥反应，并且可以看到成纤维细胞长入、淋巴细胞浸润减少，12周后结构和力学性能明显优于空白支架组。

部分研究者进行了临床研究，将患者自体BMSCs应用于肩袖损伤，观察其安全性及临床效果。Ellera Gomes等［37］对14例肩袖完全撕裂的患者进行了研究，术前从患者髂嵴获取BMSCs，术中肌腱边缘经骨缝合后将自体BMSCs注射到肌腱边缘，术后随访12个月以上，MRI显示14例患者肌腱是完整的；该手术技术术后1年再断裂率为25%～65%（根据损伤直径不同），而此研究中只有1例患者术后1年出现疼痛和力量减弱。这项研究样本例数少，很难断定BMSCs对肩袖损伤具有辅助治疗作用，但是能够证实应用自体BMSCs治疗肩袖损伤是安全的。Hernigou等［38］同样研究了BMSCs在人肩袖修复中的作用，研究纳入90例肩袖损伤患者，研究组（45例）在行关节镜下单排缝合时辅助注射浓缩BMSCs（取自自体髂嵴），对照组（45例）单纯缝合，术后6个月超声和MRI显示，研究组100%愈合，对照组只有67%患者达到愈合，提示BMSCs能够提高愈合率；此外，术后10年研究组87%的患者肩袖仍然完好，而对照组只有44%的患者肩袖保持完好，提示BMSCs的应用能够降低肩袖再次撕裂的发生率；此研究还发现BMSCs注射量少的患者肌腱完整性差，因此BMSCs的数量与肩袖愈合效果相关。总之，此研究结果支持辅助使用BMSCs修复肩袖损伤，因为BMSCs能够提高愈合率、降低再次撕裂发生率。

4 结论

生长因子、PRP和干细胞的应用为肩袖修复提供了一种新的治疗方法。生长因子能够促进肩袖修复，但各种生长因子的给药剂量、时间、方式仍存在争议，多种生长因子同时应用对肩袖愈合的影响需要进一步深入研究。应用PRP修复肩袖损伤的研究结果存在争议，但对于小、中肩袖损伤PRP效果确切，能够提高愈合率。干细胞能够促进肌腱愈合，临床研究证实手术修复人肩袖损伤时辅助应用BMSCs是安全的，并且能够提高肩袖愈合率、降低再次撕裂发生率。然而在肩关节手术中使用MSCs的临床研究尚少，需要进一步研究证实。

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