从传统他汀及其联合治疗看调脂治疗的临床获益

冯娜娜，王作兰，车京津△

动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerostic cardiovascular diseases，ASCVD）是全球范围内主要的疾病负担，亦是患者死亡的主要原因［1］。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平是动脉粥样硬化（AS）进展过程中最为重要的可控危险因素［2］，且降低LDL-C水平带来的ASCVD一级预防和二级预防的益处也被越来越多的临床研究证实［3］。然而，一项关于德国人群应用他汀调脂治疗的研究显示，ASCVD患者中43.6%目前接受他汀调脂治疗；其中39.8%接受低至中等强度他汀治疗，3.8%接受高强度他汀治疗；非ASCVD患者中21.9%接受他汀调脂治疗；其中20.6%接受低至中等强度他汀治疗，1.3%接受高强度他汀治疗［4］。目前广泛应用于临床的调脂药物能达到的最大的LDL-C水平的降幅为50%～70%［5］。同时部分LDL-C达到指南推荐水平的患者仍存在再发心血管事件的危险，即心血管剩余风险［6］。基于调脂治疗应用人群并未达标及心血管剩余风险的存在，本文系统分析传统他汀及其联合其他治疗对LDL-C的影响，进一步阐述ASCVD患者从调脂治疗的临床获益。

1 传统他汀调脂治疗降低LDL-C水平的幅度及心血管获益

目前临床上调脂药物的种类繁多，包括贝特类、他汀类、胆汁酸螯合剂和烟酸及其衍生物，此外还有弹性酶、普罗布考、泛硫乙胺、鱼油制剂等。他汀类是唯一一种在降脂的同时又可降低ASCVD发病风险的药物［7］。他汀类调脂治疗可使ASCVD患者10年内主要终点事件（心绞痛、心肌梗死、卒中或一过性脑缺血发作等）的发生率降低至少10%。在ASCVD的临床预防方面，已公布的几项大型研究，如纳入既往有心肌梗死病史患者的4S研究、Ideal研究，纳入急性冠脉综合征患者的MIRACL研究、PROVE-IT研究，纳入冠心病患者的ALIANCE研究及TNT研究，甚至有关ASCVD一级预防的JUPITER研究等，均系统地阐述了他汀类药物降低LDL-C水平的同时给ASCVD患者带来的临床获益。

1994年的4S研究，纳入了4 444例心绞痛或陈旧性心肌梗死且血清胆固醇水平为5.5～8.0 mmol/L的患者，比较了辛伐他汀与安慰剂对冠心病死亡率及发病率的影响［8］。经过5.4年的随访，辛伐他汀使LDL-C水平降低35%，全因死亡的风险降低30%（P=0.000 3），其中冠心病死亡风险降低42%，而非心血管疾病死亡风险降低34%（P＜0.000 01），行血管重建术风险降低37%（P＜0.000 01）。这项研究首次证实他汀类药物降低胆固醇水平的同时可减少不良心血管事件的发生，并降低冠心病患者的全因死亡率，开启了ASCVD治疗的新篇章。针对稳定型冠心病强化他汀调脂治疗的Ideal研究［9］，将有急性心肌梗死病史的患者随机分为辛伐他汀组（20 mg/d）和阿托伐他汀组（80 mg/d），平均随访4.8年后发现，2组LDL-C平均水平分别为2.7 mmol/L及2.1 mmol/L，同时阿托伐他汀组非致死性心肌梗死的发生率显著降低，但并未减少主要不良心血管事件的发生。

在针对急性冠脉综合征患者的强化他汀调脂研究中，MIRACL研究［10］显示，应用阿托伐他汀强化治疗4个月后患者心血管事件发生率较应用安慰剂下降 16%。PROVE-IT研究［11］纳入了 4 162例10 d内因急性冠脉综合征住院的患者，其中心肌梗死患者占71%，试验组应用强化他汀治疗（阿托伐他汀80 mg/d），对照组应用中等强度他汀治疗（普伐他汀40 mg/d），随访2年后，强化他汀组LDL-C水平较对照组进一步下降0.86 mmol/L（P＜0.001），主要终点事件风险比下降16%。此外，强化他汀组治疗早期即可获益，在应用30 d时LDL-C水平便明显下降，且心血管风险比下降17%。可见接受强化他汀治疗的急性冠脉综合征患者较稳定型冠心病患者在主要不良心血管事件方面的获益出现得更早且更显著。

在一级预防方面，JUPITER研究［12］总共纳入了17 802例健康成人，入选时LDL-C＜3.4 mmol/L且高敏C反应蛋白＞2 mg/L，随机分为瑞舒伐他汀组（20 mg/d）和安慰剂组，对比主要终点事件（心肌梗死、卒中、冠状动脉再灌注、因不稳定型心绞痛住院及心血管死亡）的发生率，随访1.9年后，瑞舒伐他汀组LDL-C水平较安慰剂组下降50%，高敏C反应蛋白下降37%，主要复合终点事件发生率下降44%（P＜0.000 01），主要心血管事件（心肌梗死、卒中或死亡）发生率下降47%（P＜0.000 01），全因死亡率下降20%（P=0.02）。

比较上述研究的结果发现，他汀类调脂药物降低LDL-C水平的作用依然存在局限。强化他汀治疗，即阿托伐他汀40～80 mg/d或瑞舒伐他汀20～40 mg/d，可使LDL-C水平下降≥50%；中等强度的他汀治疗，即阿托伐他汀10～20 mg/d或者瑞舒伐他汀5～10 mg/d，可使 LDL-C 水平下降 30%～50%［13］。ALIANCE 研究［14］证实，阿托伐他汀（40.5 mg/d）组较常规治疗组（应用适合患者的药物）冠心病患者非致死性心肌梗死发生率降低47%，LDL-C水平下降34.3%。TNT研究［15］纳入了 10 001例患者，比较了不同强度阿托伐他汀的降脂疗效及临床获益，结果发现高强度他汀组（80 mg/d）较低强度他汀组（10 mg/d）LDL-C水平下降24%，主要终点事件（心血管死亡、非急性致命性心肌梗死、心脏骤停后复苏及卒中）发生率下降22%（P＜0.001）。上述结果显示，LDL-C水平越低，心血管事件的发生风险越低，因此推测达到更低的LDL-C水平，依然有可能进一步使ASCVD患者获益。然而，任何一种他汀类药物剂量倍增时，LDL-C水平进一步降低的幅度仅约6%，即所谓的“他汀 6%原则”［16］。于是，在他汀类药物降低LDL-C水平的作用遇到瓶颈时，联合其他降脂药物成为进一步的措施。

2 传统他汀联合治疗降低LDL-C水平的幅度及心血管获益

他汀类药物应用于临床之前，其他调脂药物如贝特类及胆酸类，由于降低胆固醇的效果不足，并未显示出对ASCVD一级和二级预防的获益。以他汀为基础的联合调脂治疗为LDL-C水平的降低带来了新的前景，如与烟酸、胆汁酸螯合剂及与依折麦布联用等。Boden 等［17］研究显示，对 LDL-C＜1.81 mmol/L的冠心病患者，他汀类药物联合烟酸并无临床获益。Monroe等［18］则认为低强度他汀联合胆汁酸螯合剂，可进一步使LDL-C水平下降14%，然而无相关研究显示CVD的临床获益（死亡、急性冠脉事件和血管重建术）。一项纳入15项随机对照试验的荟萃分析显示，甾烷醇或固醇丰富的饮食联合他汀较单独应用他汀可使LDL-C水平进一步降低约0.30（95%CI：0.35～0.25）mmol/L［19］，然而心血管结局需要进一步研究。

他汀类联合胆固醇吸收抑制剂如依折麦布的疗效如何？著名的IMPROVE-IT研究［20］探讨了此问题。IMPROVE-IT研究是一项双盲随机对照研究，纳入了18 144例10 d内因急性冠脉综合征住院的患者，且接受调脂治疗的患者LDL-C水平在1.3～2.6 mmol/L，未接受调脂治疗的患者LDL-C水平在1.3～3.2 mmol/L；患者随机分为试验组（辛伐他汀40 mg/d联合依折麦布10 mg/d）和对照组（辛伐他汀40 mg/d联合安慰剂），试验组78.7%的患者有心梗病史，对照组为79.3%，研究主要终点事件为心血管死亡、非致命性心肌梗死、需再住院治疗的不稳定心绞痛、冠脉血管再灌注（随机入组30 d后）或非致命性卒中，结果显示，试验组LDL-C水平较对照组下降0.41 mmol/L，主要终点事件风险降低 6.4%（P=0.016），由此可见他汀联合依折麦布有良好的临床获益；经过平均6年的随访，试验组较对照组LDLC水平下降24%，使LDL-C水平下降至1.39 mmol/L，这一研究代表了目前以他汀为基础的调脂治疗所能达到的较大降脂幅度。因此2016欧洲血脂异常管理指南［2］推荐患者应用最大他汀耐受剂量后仍未达到LDL-C靶目标，或患者无法耐受他汀类药物，或存在他汀类药物禁忌时，可应用依折麦布联合他汀作为二线调脂治疗方案。

3 新型他汀联合治疗：他汀联合枯草溶菌素转化酶9（PCSK9）抑制剂降低LDL-C水平的幅度及心血管获益

2003 年，遗传流行病学研究发现了与常染色体显性遗传性高胆固醇血症（ADH）相关的第3个突变基因PCSK9（其他2个为LDL-C受体和载脂蛋白B），该基因位于染色体1p32，编码PCSK9基因的2个外显子位点突变（625T-A、890T-C）可导致ADH［21］。PCSK9 可与 LDL-C 受体结合，促使后者在溶酶体中降解。这一作用可致肝细胞表面LDLC受体数量减少，从而减少肝细胞对循环LDL-C的摄取，使血浆LDL-C水平升高［5］。因此，在后续的药物研发中人们试图寻找高效、安全的药物来抑制PCSK9。

PCSK9抑制剂的诞生是转化医学的巨大成功。Evolocumab（AMG145）是人单克隆免疫球蛋白G2，可与PCSK-9特异结合，抑制其与细胞表面LDL-C受体的结合，从而减少了LDL-C受体的降解，使其在肝细胞表面停留的时间延长及活性增加，进而增加对循环血中LDL-C的摄取，因此显著降低血浆LDL-C水平。既往Ⅰ～Ⅲ期临床试验表明，基于现有的调脂方案，Evolocumab可进一步使LDL-C降低55%～65%［22-24］。GAUSS-2 研究［25］纳入了无法耐受他汀类药物治疗的人群，结果显示Evolocumab使LDL-C水平下降53%～56%，而依折麦布使LDL-C水平下降 37%～39%。LAPLACE-2 研究［26］纳入了1 896例高胆固醇血症和混合型血脂异常的患者，研究发现，对于接受中等强度他汀类（阿托伐他汀10 mg/d，辛伐他汀40 mg/d或瑞舒伐他汀5 mg/d）药物治疗的患者，联合应用Evolocumab（140 mg/2周或420 mg/月）治疗 12周后 LDL-C水平下降至 1～1.26 mmol/L，较基线水平下降了 59%～66%。RUTHERFORD-2 研究［27］纳入了 329 例患者，结果提示，联合应用Evolucumab可使LDL-C水平下降60%。亦有综述及荟萃分析显示，PCSK9抑制剂治疗高胆固醇血症有广泛的应用前景，可降低LDL-C达 50%～60%［28-29］。PCSK9抑制剂降低 LDL-C 的作用超出临床预期，然而是否可以带来心血管获益，由于Ⅱ、Ⅲ期临床试验入选的研究对象均为低危者，心血管事件发生人次较低（不足100例），故并未能给出答案。

FOURIER研究是全球第一项针对PCSK9抑制剂的以临床事件为终点的随机对照研究。该研究纳入 LDL-C≥1.81 mmol/L 或非 HDL-C≥2.58 mmol/L，且合并心血管疾病高危因素的冠心病患者共27 564例，研究计划随访4年，由于心血管事件发生率在随访2年时已达到50%，因此提前终止。FOURIER研究随机分为试验组和对照组，试验组应用Evolocumab 140 mg/2周或420 mg/月皮下注射，对照组为皮下注射安慰剂，主要效应终点设定为主要心血管不良事件（心血管死亡、心肌梗死、卒中、不稳定型心绞痛住院率或冠脉再灌注等复合终点），次要终点事件包含三项，即心血管死亡、心肌梗死及卒中等的复合终点，结果显示，在治疗4周后Evolocumab组的LDL-C水平即显著低于对照组，而且LDL-C的下降随时间有累积效应；随访48周时，Evolocumab组LDL-C平均水平从2.4 mmol/L下降至 0.78 mmol/L，较基线水平下降 59%；接受Evolocumab治疗1年后，患者主要终点事件发生率较对照组下降12%，且此获益亦存在累积效应，2年下降19%，次要终点事件发生率的下降分别为16%及25%。FOURIER研究终止时主要终点事件发生率下降15%，次要终点事件发生率显著下降20%（HR=0.80，P＜0.001），其中心肌梗死发生风险下降27%（HR=0.73，P＜0.001）。由此可见，Evolocumab获益主要来源于硬终点，如心肌梗死、卒中及再血管化，而对不稳定型心绞痛及心衰恶化住院、心血管死亡及全因死亡无观察性疗效。

综上所述，他汀调脂治疗研究中LDL-C水平的下降程度与临床获益呈显著正相关。积极降低LDL-C水平，不仅对再发心肌缺血有意义，如心肌梗死、再血管化及心血管死亡，亦能减少全因死亡的发生。2016欧洲血脂异常管理指南［2］进一步肯定了LDL-C是调脂的核心靶标，并根据危险分层细化了目标值，同时更加强调了极高危患者LDL-C“低一点好一点”的管理理念。因此，积极并广泛应用调脂治疗，不仅针对ASCVD高危患者，亦针对健康人群，普及降脂治疗的意义并灵活运用他汀及其联合治疗，扩大降脂治疗人群及不同降脂方案的应用，将对人群心血管事件及死亡率带来更多获益。

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