胆囊切除与脂质代谢异常的研究进展

陈超波 综述， 胡 海， 蒋兆彦 审校

(1. 同济大学附属东方医院胆石中心，上海 20012； 2. 江苏省无锡市锡山人民医院普外科，无锡 214011)

胆囊疾病包括胆囊良性疾病(胆囊炎、胆囊结石、胆囊腺肌症、胆囊息肉)等和胆囊恶性疾病(胆囊癌)。对于胆囊癌，早期诊断、根治性手术切除是获得最佳预后的唯一选择[1]。对于良性胆囊疾病特别是胆囊结石，目前最有效的治疗方法仍以胆囊切除术为主。研究[2]显示，胆囊切除对患者远期存在不同方面的影响和危害。胆囊切除会增加结直肠癌及返流性食管炎的发生率[3]。因此，对于胆囊良性疾病，特别是无症状型，行胆囊切除术存在一定的争议。此外，研究[4]显示，胆囊切除可能因影响肠肝循环脂质代谢而引起机体代谢异常，如肝脏脂肪变等。本文对胆囊切除、代谢异常及相关疾病的关系作一综述。

1 胆囊功能

胆囊主要的功能是胆囊的收缩和舒张，此外胆囊黏膜上皮还能吸收和分泌胆盐以调节胆汁成分。

1.1 储存与释放胆汁

肝细胞产生和分泌胆汁，每天有600～1000ml进入胆囊。在就餐间期，储存于胆囊胆汁因水分被吸收而浓缩。空腹胆囊的体积为50～60ml。进食后，胆囊在神经和体液因素刺激下，收缩并排出胆汁，胆汁经Oddi括约肌进入十二指肠。由于胆汁中主要脂质成分为胆汁酸(75%)和磷脂(20%)，其化学结构为兼性分子，可帮助脂溶性物质形成微粒，便于小肠上皮吸收。胆囊切除后，食物中脂肪和脂溶性维生素的消化、吸收仍可维持正常。

1.2 转运胆囊胆汁胆固醇

正常胆囊黏膜具有转运胆囊、胆汁、胆固醇的能力，可以调节胆汁、胆固醇的含量。ATP结合盒(ABC)G5和G8两个蛋白形成的异二聚体是参与细胞膜胆固醇分泌的主要转运蛋白，在小肠、胆囊上皮及肝细胞的胆小管侧膜表达，排出细胞内胆固醇。与之对应的是尼曼匹克C1样1蛋白(NPC1L1)，其摄取腔内胆固醇进入细胞。研究[5-6]用含H3、C14标记的模拟胆汁经胆囊管灌注胆囊，结果5h后胆囊组胆汁中胆固醇、磷脂含量分别减少约23%和32%。胆囊缺失后，其黏膜对胆汁脂质的摄取和调节能力将随之丧失。

1.3 内分泌功能

研究[7]显示，胆囊具有类似内分泌功能。胆囊黏膜能合成和分泌成纤维细胞生长因子15/19(FGF15/19)作用。FGF19主要在回肠末端表达以及在大脑、软骨、皮肤、视网膜、肾脏表达。胆汁酸在回肠末端被吸收时通过激活法尼醇X受体(FXR)途径激活FGF19转录表达；回肠细胞分泌后进入门静脉系统到达肝脏。通过与肝特异性受体FGF受体4(FGFR4)结合及第二信使系统负反馈调节肝脏胆汁酸合成关键酶-胆固醇7α-羟化酶，降低肝胆汁酸合成[8]。人胆囊黏膜在胆汁酸激活下也可合成和分泌FGF19[7]，成为该因子的另一个重要来源。FGF19可作用于胆囊，对抗胆囊收缩素作用，使胆囊舒张以利于收缩后胆囊再充盈和容受胆汁。研究[9]表明，无胆囊结石的正常人在脂肪餐(两个油煎荷包蛋)后胆囊收缩，餐后2h胆囊容积最小，这是由于餐后胆囊受CCK作用而排空所致；此后胆囊重新舒张充盈，直至下次进餐前。脂肪餐后，血清FGF19含量先略微降低然后逐渐升高，其升高略早于胆囊充盈，提示FGF19可能对人餐后胆囊充盈起调节作用。敲除FGF15基因的小鼠空腹胆囊容积明显小于野生型小鼠。静脉注射FGF15/19后胆囊容积增加，说明FGF15/19可拮抗CCK引起的胆囊收缩，促使胆囊充盈。

FGF15/19除了对胆汁酸和胆囊舒张的调节作用，也是除胰岛素外调节糖代谢的重要内分泌因子。FGF19可抑制肝脏胰岛素抵抗对合成脂肪酸反馈调节作用从而减少非酒精性脂肪性肝(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)[7]的发生。如同血浆胰岛素水平改变，血浆FGF15/19峰值出现在餐后，从而实现对胰岛素的调控[10]。FGF15/19可减少肝细胞内胰岛素刺激的脂肪酸合成和脂肪合成基因表达[11]。FGF15信号通路部分与胰岛素信号通路关联，可影响经典的胰岛素激活PI3K通路[12]。FGF15/19能增加糖耐量、降低血清胰岛素和三酰甘油水平。过表达FGF15的转基因小鼠体质量较野生型轻；给予高脂饲料后，小鼠的代谢率增加，肝脏三酰甘油、葡萄糖和胰岛素水平降低，胰岛素敏感性和糖耐量增加[13]。给高脂饲料喂养小鼠注射重组人FGF19，可获得类似结果。这些研究证明，FGF15/19具有胰岛素增敏、降糖作用。胆囊切除是否降低FGF15/19进而对糖脂代谢产生影响，目前尚无报道。

2 胆囊切除对胆汁酸、三酰甘油及胆固醇的影响

2.1 胆囊切除对胆汁酸的影响

胆汁酸在肝细胞合成，经胆汁分泌、储存在胆囊；餐后，随着胆囊收缩进入十二指肠，参与食物摄取。95%的胆汁酸在回肠末端被重吸收经门静脉回到肝脏，5%胆汁酸则进入大肠。肝脏合成的胆汁酸为结合型初级胆汁酸，在人体主要是甘氨酸结合胆汁酸，在啮齿类动物则主要为牛磺酸结合胆汁酸。大肠中细菌含有的胆汁盐水解酶(bile salts hydrolase, BSH)将结合胆汁酸水解为游离胆汁酸，后者则可经细菌含有的7α-脱羟酶形成次级胆汁酸，如脱氧胆酸、石胆酸[5]。

胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)是胆汁酸合成经典途径中的限速酶，胆汁酸在肝细胞可经FXR-SHP信号通路负反馈抑制CYP7A1表达来调控其自身合成[8]。此外，胆汁酸在末端回肠细胞，可激活FXR受体进而促进FGF15/19合成并分泌，经门静脉回流至肝脏，与肝细胞纤维生长因子受体4(FGFR4)结合后，激活JNK信号通路，抑制胆汁酸合成限速酶(CYP7A1)表达而降低胆汁酸合成[14]。另一方面，FGF15/19能促使胆囊充盈而储存胆汁。研究[15]发现，胆囊切除术患者血清FGF15/19浓度降低使胆汁酸合成增加；并且FGF19浓度随进食(禁食)波动，具有一定的昼夜节律变化，通常高峰是15∶00和21∶00，与胆汁酸关系密切，FGF19峰浓度一般比胆汁酸延后1.5～3h。该研究显示，胆囊切除患者在起初胆囊切除2周后即开始出现FGF19昼夜节律改变，在3个月后FGF19波动改变渐趋平稳，表现为中午时刻达到最高峰值。研究[16]发现，胆囊切除患者血清FGF19浓度降低，提示可能因此影响代谢导致NAFLD。研究[17]通过比较23例胆囊切除和435例未切除胆囊的胆囊结石患者血液中FGF19水平，并未发现血液FGF19改变，但FGF19血浆峰浓度波动与进食(禁食)以及昼夜节律改变相关。

胆囊切除会导致胆汁酸外流和肠肝循环胆汁酸流量增加，但胆汁酸池并不增大[18]。部分胆汁酸经粪便排泄丢失，成人每天粪便中丢失胆汁酸量为0.2～0.6g。丢失部分则由肝脏重新合成弥补，以维持在成人2.5～3.0g的胆汁酸池总量。胆囊储存和收缩功能在维持胆汁酸的肠肝循环中起重要作用。胆囊切除则失去胆囊储存功能，胆汁形成后将不断分泌到小肠也就是说胆汁酸不断进入小肠，促使胆汁酸循环增加，导致胆汁酸吸收不良。

胆汁酸具有调节活性。在肝脏和胃肠道，胆汁酸可激活FXR、孕烷X受体(PXR)、维生素D受体(VDR)及G蛋白藕联受体(TGR5)。除对自身合成调节外，胆汁酸对葡萄糖、脂肪酸及能量代谢均起重要调控作用。胆汁酸这些核受体，作为营养信号分子，其主要功能是胆汁酸能在进食后随食物流入小肠参与消化；禁食时这些胆汁酸又从小肠返回肝脏，根据进食(禁食)过程往复循环，协助胆汁酸代谢循环。

2.2 胆囊切除对三酰甘油和胆固醇的影响

敲除FXR基因的小鼠胆汁酸合成增加，胆汁酸池增大；血清胆固醇、三酰甘油、低密度及极低密度脂蛋白(VLDL)浓度较野生型明显升高[19]。FXR除在胆汁酸平衡中起调节作用外，还通过激活FXR影响脂蛋白与脂质代谢，表现为肝脏和循环三酰甘油浓度降低，胆汁酸可通过FXR调节三酰甘油代谢。CYP7A1活性不仅决定胆汁酸生物合成，还对三酰甘油调节起重要作用，胆汁酸代谢与肝组织VLDL-TG代谢密切相关。Juvonen等[20]发现，胆石病患者在切除胆囊3年后，血清VLDL-apoB和TG含量增加。Amigo等[21]则报道，小鼠切除胆囊56d后，血清三酰甘油和极低密度脂蛋白增加，且与肝脏微粒体三酰甘油转移蛋白上调有关。此外游离脂肪酸从外周脂肪组织经血循环被肝摄入增加，引起肝脏脂肪细胞堆积。

FXR还具有影响糖代谢的作用[22]。敲除FXR基因的小鼠会出现胰岛素抵抗和葡萄糖浓度异常；相反若激活FXR则能改善胰岛素敏感性和血糖浓度，这些结果可能由于FXR介导、参与抑制肝脏糖异生和肝糖原合成。

3 胆囊切除与非酒精性脂肪肝

NAFLD是当前世界范围常见病，根据病程分为非酒精性脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)，其病理改变与酒精性肝病类似。NAFLD主要表现为肝细胞内中性脂质(主要为三酰甘油)蓄积，导致肝细胞脂肪样变；如进一步炎性坏死和纤维化改变则可进展为NASH。NAFLD到NASH是慢性肝病进展的不同阶段，若无有效控制可进展到肝硬化及肝癌[23]。研究[24]发现，约有1/5的NASH患者最终演变为肝硬化。对胆石病及胆囊切除后代谢异常研究发现，胆石病或胆囊疾病是导致NAFLD的主要成因。NALFD还是心血管疾病发生的独立危险因素。在NAFLD早期若能去除或控制这些病因，则可预防其发生发展。

研究[25-27]表明，胆囊结石、胆囊切除术与NAFLD相关，胆囊切除术后发生NAFLD的危险性增加。胆囊切除后，胆汁酸肠肝循环生物学机制改变，胆汁酸循环加速和吸收不良以及由此导致的三酰甘油等代谢异常，可能是NAFLD发生的重要机制[7]。

Ruhl等[28]在对12 232例经超声诊断为NAFLD的患者进行多因素Logistic回归分析后指出，胆囊结石与胆囊切除术均是与NAFLD相关的危险因素，且胆囊切除危险度较胆囊结石更高。Ioannou等[26]研究了14407例美国胆石病胆囊切除与未切除患者，排除干扰因素或者不符合研究对象后，对466例胆囊切除患者与8606例胆囊未切除患者进行了长达20年的随访,发现胆囊切除患者远期罹患肝硬化并因此住院和死亡的危险度比未行胆囊切除患者高，血清ALT与GGT浓度是未切除胆囊患者的两倍，证明胆囊切除后脂肪肝是引起血浆ALT/GGT升高的直接原因。研究[29]指出，胆囊切除是诱发NAFLD/NASH的高危因素；并经过慢性肝病病变进展，增加肝硬化发病概率。胆囊切除后带来的一系列肝胆肠轴代谢改变，增加NAFLD发生率，是“NASH-肝硬化-肝癌”的危险因素[30]。

如前所述，胆汁酸可通过FXR-SREBP1c途径调节肝脏三酰甘油代谢。回肠末端胆汁酸吸收异常，是由于FXR诱导活化脂蛋白脂酶apoC-II、抑制apoC-III活性以及通过参与信号通路JNK、SHP表达影响血浆TG增加。此外，FXR调节异常亦可导致胰岛素抵抗和糖耐量异常；而胰岛素抵抗则与NAFLD密切相关。可见，胆汁酸代谢异常可影响相关受体及信号通路表达和TG变化，这可能是促进NAFLD发生的原因。Cortes等[31]对TGR5基因敲除和野生型小鼠基础代谢率BMR的研究表明，胆囊切除后小鼠体质量、胰岛素和甲状腺激素并未发生改变，但两组小鼠血浆胆汁酸和胆固醇含量增加，且血浆胆汁酸增加在白天更为明显；并指出，胆囊切除并非无害，可能对人体代谢具有重要意义。这与之前Amigo等[21]的研究一致。有研究[4]证实，胆囊切除术后3个月肝脏即可检测到脂肪变性。因此，对于胆囊切除可能增加NAFLD的危险应予以重视，而对术前就有NAFLD患者，这种风险则可能增加。

4 展 望

综上所述，胆囊是人体胆汁的存储器官，在人体胆汁酸代谢途径中具有一定作用。胆囊切除，可影响机体胆汁酸、胆固醇、三酰甘油等脂质代谢，并在一定程度上增加NAFLD发生的风险或加剧原先存在的NAFLD。胆囊切除对肝肠循环脂质代谢的影响，应当引起研究者的关注，其远期影响尚有待于临床和基础研究予以揭示。

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