中医药治疗心肌纤维化的研究进展*

曾紫凡 王 伟

（北京中医药大学中医学院，北京 100029）

心肌纤维化经常伴随着各种心血管疾病的发生，是多种心血管疾病（如高血压、心肌梗死、心衰、心律失常、心源性猝死等）发展到一定阶段的共同病理改变。中医学上将心肌纤维化归属于 “心痹”“心悸”“喘证”“水肿”“眩晕”等范畴［1］。 现代医学研究证明，心肌纤维化的发生机制与多种因素例如肾素-血管紧张素-醛固酮系统、炎症反应、氧化应激以及各种生长因子与细胞因子的异常调节有关。现代医学针对上述单一的病理环节进行干预，然而中药在中医传统理论指导下，因具有多成分、多途径、多靶点等特点，在防治心肌纤维化方面具有独特的优势。本文拟就单味中药和中药经典复方抑制或逆转心肌纤维化发生发展的确切疗效进行综述。

1 单味中药治疗心肌纤维化的概况

心肌纤维化的中医病机总属本虚标实、久病入络、本虚为阴阳亏虚、标实为痰浊、瘀血、痞块、热毒。根据有关文献整理总结出防治心肌纤维化的单味中药，分类如下［2］：益气养阴温阳药、活血化瘀药、祛痰软坚散结药、降浊消积药、利水消肿药、平肝潜阳药、清热解毒药等。接下来以丹参、黄芪、葛根为例阐述其对心肌纤维化的作用。

1.1 丹参 丹参为唇形科植物丹参（Salvia miltiorrhiza Bge.）的干燥根及根茎，中医上将其归为活血祛瘀类药物，养血凉血活血祛瘀，临床上常用于治疗心血管系统疾病、消化性溃疡、肝硬化等。其主要成分为醌类化合物丹参酮Ⅰ、ⅡA、ⅡB，其中丹参酮ⅡA是丹参中最丰富、结构最具代表性的丹参酮［3］。丹参酮具有扩张冠

脉、降血脂、抗血栓等药理作用。周代星等通过对大鼠心肌成纤维细胞的体外培养，发现丹参酮ⅡA预处理可以显著抑制转化生长因子（TGF）-β1诱导的Smad3磷酸化，上调Smad7蛋白的表达，并且呈浓度依赖性降低TGF-β1诱导的结缔组织生长因子（CTGF）与Ⅰ型胶原的表达，提示丹参酮ⅡA在一定程度上可干扰心肌成纤维细胞内TGF-β1-Smads信号通路，抑制细胞外基质的合成与分泌，从而抑制心肌纤维化［4］。马艳秋等对血管紧张素（Ang）Ⅱ诱导的心肌纤维化大鼠模型进行了研究，发现丹参酮ⅡA对大鼠血压无明显影响，但可降低左心室质量（LVW）和左心室质量指数（LVMI），抑制 AngⅡ诱导的胶原沉积，下调 CTGF、纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）-1、TGF-β1 mRNA 和蛋白表达，抑制Smad2/3磷酸化，并且呈浓度依赖性，从而改善大鼠心肌纤维化，发挥保护心脏的作用［5］。丹参酮ⅡA磺化后可制成丹参酮ⅡA磺酸钠 （STS），实验证明，STS能够明显改善心肌纤维化，降低左室心肌α-SMA、TGF-β1、OPN、RhoA 和 ROCK1 的蛋白表达水平，提示其抑制纤维化的作用可能与抑制心肌成纤维细胞向肌成纤维细胞分化有关，也为丹参酮ⅡA在临床上不同剂型的使用提供了线索［6］。

1.2 黄芪 黄芪为豆科植物蒙古黄芪（Astraqalus membranaceus Bge.var.mongholicus（Bge.） Hsiao）或膜荚黄芪（Astraqalus membranaceus （Fisch.） Bge.）的干燥根，中医上属于补气类药物，有补气升阳、利水退肿的功效，临床常用于治疗各种心血管疾病、消化道疾病、呼吸系统疾病等。其主要成分为三萜类化合物黄芪皂苷。黄芪皂苷具有强心、调节免疫、抗肿瘤等药理作用。张召才等使用黄芪甲苷干预病毒诱导的慢性心肌纤维化大鼠，发现黄芪甲苷可以降低慢性心肌炎小鼠的死亡率、降低心肌胶原容积分数（CVF）、减轻心肌纤维化，其抗心肌纤维化的作用是通过抑制 TGF-β1、促进基质金属蛋白酶 （MMP）-13和 MMP-14在心脏中的表达而实现的［7］。蒋洪强等也对黄芪甲苷进行了研究，发现黄芪甲苷能够呈剂量依赖性降低慢性心力衰竭（CHF）大鼠心肌组织的CVF，下调TGF-β1的mRNA及蛋白表达，改善CHF大鼠的心脏功能，减轻心肌纤维化程度［8］。另一方面，通过对AngⅡ诱导的心肌成纤维细胞的研究，张冬梅等发现，黄芪甲苷具有降低AngⅡ引起的Ⅳ型胶原mRNA的表达与分泌的趋势，但差异无统计学意义，提示黄芪甲苷抗心肌纤维化的作用可能不是通过直接抑制AngⅡ引起的Ⅳ型胶原的合成来实现的［9］。

1.3 葛根 葛根为豆科植物野葛（Puerarialobata（Willd.）Ohwi.）或甘葛藤（Puerariathomsonii Benth.）的根，中医上分为解表类药，具有发表解肌、解热生津的功效，临床上常用于治疗各种心血管疾病。其主要有效成分为黄酮类物质葛根素，葛根素具有降血脂，扩张血管，增加冠脉血流量，改善微循环，降压等保护心血管系统的药理学作用。刘诗英等对葛根素在不同时期干预异丙肾上腺素（ISO）诱导的大鼠心肌纤维化进行了研究，发现葛根素可能是通过抑制左室心肌组织中CTGF以及TGF-β1的过度表达，从而减少心肌纤维化大鼠的左室心肌间质胶原沉积，减轻和延缓大鼠心肌纤维化，并且以早期干预的效果更为明显［10］。Huang等研究发现，葛根素能够通过降低AngⅡ含量，下调单核细胞趋化蛋白（MCP）-1以及蛋白酶激活受体（PAR）2的表达，抑制心脏巨噬细胞的浸润，从而改善高血压大鼠的心肌纤维化［11］。另外，也有研究证明，葛根素预处理能够提高Bcl-2表达，降低Bax的表达，降低Caspase3的活性以及减少NF-κB p65的磷酸化水平，从而抑制缺血再灌注导致的大鼠心肌细胞凋亡，保护心肌细胞［12］。

2 中药复方治疗心肌纤维化的概况

中医学是以临床辨证、病证结合为优势的医学，而心肌纤维化是多种常见心血管疾病发生发展共同的病理基础，在临床上心血管疾病的症状表现不尽相同，存在不同的证型，所以基于中药配伍的原理，应用中药复方，尽可能做到降不伤气、燥不伤肝、滋不碍脾，以期达到阴阳平衡的目的。

2.1 经典中药处方对防治心肌纤维化的作用 四逆汤出自《伤寒论》，由附子、干姜、炙甘草组成，有回阳救逆之功效，主治心肾阳衰寒厥证，临床常用于心肌梗死、心力衰竭、急性胃肠炎吐泻过多或某些急证大汗出现休克者。有研究显示，四逆汤能够有效抑制ISO所致大鼠心肌纤维化，改善心功能，其机制可能与减少血清AngⅡ的生成，抑制大鼠心肌TGF-β1的表达有关［13］。廖火城等进一步研究证明，四逆汤可以通过下调Smad2的表达，上调Smad7的表达，从而改善ISO诱导的大鼠的心肌纤维化［14］。也有四逆汤的加减运用研究显示，参芪四逆汤可以改善心肌纤维化大鼠的血流动力学指标及CVF值，降低大鼠心肌组织中TGF-β1和CTGF的表达，抑制压力负荷大鼠心肌纤维化的进展［15］。另外，李洁等研究显示，加味茵陈四逆汤可上调肝纤维化小鼠Smad7 mRNA的表达，抑制Ⅰ型及Ⅲ型胶原mRNA的表达，发挥对肝纤维化的抑制作用［16］。提示四逆汤的加减运用也能够改善纤维化的发展。天麻钩藤饮出自《中医内科杂病证治新义》，主要由天麻、钩藤、生决明、栀子、黄芩、川牛膝、杜仲、益母草、桑寄生、夜交藤、朱茯苓组成，有平肝熄风、清热活血，补益肝肾的疗效，主治肝阳偏亢，肝风上扰证，临床常用于高血压、急性脑血管病等。孙敬和等使用天麻钩藤饮干预自发性高血压大鼠（SHR）发现，天麻钩藤饮可显著降低SHR收缩压、LVW及LVMI、心肌胶原含量、心肌血管周围胶原面积和管腔面积比例（PVCA）、血浆及心肌组织局部AngⅡ、醛固酮（ALDO）水平，从而降低血压，抑制左室肥厚及心肌纤维化，且天麻钩藤饮降低心肌组织中ALDO含量的效果较卡托普利好［17］。张国华等分别用血府逐瘀汤、温胆汤以及天麻钩藤饮对SHR大鼠进行了干预，发现三者均能减缓或逆转高血压心肌纤维化，其机制可能与抑制SHR大鼠TGF-β1和胰岛素样生长因子（IGF）-1的表达，从而降低心肌细胞外基质胶原的合成有关，且血府逐瘀汤可能还通过抑制SHR大鼠心肌组织中PKC、ERK1/ERK2的表达，进而发挥抗心肌纤维化的作用［18-19］。血府逐瘀汤出自清代王清任《医林改错》是活血化瘀代表方之一，由桃红四物汤（赤芍易白芍，生地黄易熟地黄）和四逆散（枳壳易枳实）加牛膝、桔梗而成，有养血活血祛瘀、行气止痛之功效，其不同制剂以及加减运用被临床广泛用于各种心血管疾病。赵想玲等进一步用离体实验证明，血府逐瘀汤能有效抑制TGF-β1诱导的心肌成纤维细胞的增殖，降低其Ⅰ型胶原mRNA及蛋白的表达，提示血府逐瘀汤中含有抑制心肌纤维化的有效成分［20］。

2.2 中成药防治心肌纤维化的作用 芪苈强心由黄芪、附子、人参、丹参、葶苈子、泽泻、红花、玉竹、陈皮、桂枝、香加皮组成，具有益气温阳、活血通络、利水消肿的功效，其胶囊剂已在2004年由中国食品药品监督管理局（FDA）认证用于治疗心力衰竭。张丽等通过对腹主动脉部分缩窄所致CHF大鼠心肌纤维化的研究，发现芪苈强心胶囊高、中、低剂量组LVMI、CVF以及CTGF蛋白的表达均显著减弱；高、中剂量组左心室舒张末期压（LVEDP）显著降低，Ⅰ型/Ⅲ型胶原显著降低［21］。Zhou等研究证明，芪苈强心胶囊能够通过激活mTOR通路，改善缺血再灌注所致小鼠心脏重塑的发展，改善心功能，减少心肌梗死面积、心肌纤维化，增加存活率［22］。最近也有研究显示，芪苈强心胶囊能够改善冠状动脉左前降支结扎（LAD）所致心肌梗死-心力衰竭（HF）大鼠的心脏紊乱，以及心室重塑，该心脏保护作用可能与上调血管内皮生长因子（VEGF），上调Akt磷酸化，减缓细胞凋亡、心肌纤维化有关［23］。扶正化瘀胶囊主要由丹参、虫草菌丝、桃仁、松花粉、五味子、绞股蓝等中药组成，可活血化瘀、益气扶正，临床常用于治疗肝纤维化。现有研究显示，扶正化瘀胶囊可以防治心肌梗死大鼠的心肌纤维化，该复方可能是通过降低心肌梗死大鼠梗死边缘区心肌组织Rock1、Rock2的蛋白表达及Rock2的mRNA表达而发挥其抑制心肌纤维化、改善心肌梗死后左室重构作用的［24］。

3 总结和展望

综上，中医药治疗心肌纤维化已经取得了显著的成果。经研究证明，还有很多中药的有效成分例如姜黄素、槲皮素、芦丁、熊果酸、小檗碱、白藜芦醇等具有抑制心肌纤维化的作用，也还有很多中药复方例如古方大黄虫丸、自拟方康达心口服液、芪参益气颗粒、抗纤益心方等有效方剂未写入上文。根据中医辨证的不同或者所致心肌纤维化的病因不同，需选择不同的中药及其复方来进行治疗，例如高血压所致心肌纤维化常选用活血化瘀、补益肝肾的方法，冠心病所致心肌纤维化常运用活血化瘀、行气止痛的方法等。在被证明有确切疗效的前提下，人们对中药的治疗机制进行了更为深入的研究。研究的重点多集中在TGF-β1-Smad介导各种脏器纤维化的经典信号通路上，并证明了中药在抑制该信号通路方面具有显著的效果。然而，中药及其复方含有多个有效成分，同时具有多靶点作用的功效，最终导致其治疗机制难以研究清晰。中药较西药的优势除副作用小之外也未明确，且其副作用的相关研究尚且稀少，为中医药的国际化进程带来了障碍。另外，从以上研究可看出，中药不同的剂型以及给药途径可以促进发挥其药效，提示药剂学及药代动力学的研究也有待于发展。复方的加减运用也尚且缺少与原方的比较，所以未突出其加减运用的优势，从而在经典复方的基础上进行改进。因此，进一步充实对中药的各方面研究，为临床上对中药及其复方的研究及使用提供事实依据以及理论基础是必不可少的。

［1］ 黄牧华，周华.中医药干预心肌纤维化机制研究进展［J］.上海中医药大学学报，2016，30（1）：81-86.

［2］ 李霞，谭元生.中医药防治心肌纤维化作用的研究进展［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2014，12（2）：229-231.

［3］ 曾宇，张三印.中医药对心肌纤维化的研究进展［J］.云南中医中药杂志，2015，36（1）：68-70.

［4］ 周代星，李智慧，占成业，等.丹参酮ⅡA抑制心肌细胞的纤维化［J］.中国组织工程研究，2013，17（20）：3715-3722.

［5］ 马艳秋，孟哲，王琛，等.丹参酮ⅡA对大鼠心脏纤维化的作用及机制［J］.中国现代医学杂志，2016，26（9）：23-28.

［6］ 张蓓蓓，张静，常文静，等.丹参酮ⅡA对压力超负荷大鼠心肌纤维化的影响［J］.国际心血管病杂志，2015，42（4）：251-255.

［7］ 张召才，李双杰，杨英珍，等.黄芪甲甙对慢性心肌炎心肌纤维化的影响［J］.中国中西医结合杂志，2007，27（8）：728-731.

［8］ 蒋洪强，张金国.黄芪甲苷抑制慢性心力衰竭大鼠心肌纤维化和转化生长因子 β1 的表达［J］.新医学，2016，47（1）：27-33.

［9］ 张冬梅，秦英，牛福玲，等.黄芪甲苷对心肌成纤维细胞Ⅰ型胶原合成的影响［J］.中华中医药学刊，2009，27（5）：967-969.

［10］刘诗英，邢卫平，吴志勇，等.葛根素对心肌纤维化模型大鼠左室心肌组织中转化生长因子β1和结缔组织生长因子表达的影响［J］.临床心血管病杂志，2010，26（12）：942-946.

［11］Huang ZG，Bai S，Zhang NB，et al.Effect of puerarin on myocardial fibrosis in spontaneously hypertensive rats［J］.Chinese Journal of Pathophysiology，2014，30（3）：518-523.

［12］周英，朱滢，杨建宇.葛根素通过核转录因子κB信号通路抑制缺血再灌注心肌细胞损伤的机制研究［J］.中国临床药理学杂志，2016，32（8）：700-702.

［13］廖火城，刘勇，周彬，等.四逆汤对异丙肾上腺素引起的大鼠心肌纤维化和TGF-β1表达的影响［J］.中国病理生理杂志，2010，26（7）：1316-1320.

［14］廖火城，刘勇，周彬，等.四逆汤对异丙肾上腺素诱导的大鼠心肌纤维化Smad2和Smad7的影响［J］.中国中西医结合杂志，2012，32（7）：934-938.

［15］翟建丽，石月萍.参芪四逆汤对腹主动脉缩窄大鼠心肌纤维化的影响［J］.中国中医基础医学杂志，2015，21（4）：406-409.

［16］李洁，邱建利，许华.加味茵陈四逆汤对肝纤维化小鼠Smad7及Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白表达的影响［J］.中药材，2016，39（6）：1384-1388.

［17］孙敬和，冼绍祥.天麻钩藤饮逆转自发性高血压大鼠心肌纤维化的作用及机制［J］.今日药学，2012，22（8）：452-455.

［18］张国华，吕琳.血府逐瘀汤、温胆汤和天麻钩藤饮对自发性高血压大鼠心肌组织内IGF-1和TGF-β1表达的影响［J］.中药材，2013，36（1）：109-111.

［19］张国华，杨光，吕琳.血府逐瘀汤、温胆汤和天麻钩藤饮对SHR大鼠心肌组织 PKC、ERK1/ERK2表达的影响［J］.广东医学，2014，35（12）：1825-1826.

［20］赵想玲，张国华，吕琳.血府逐瘀汤对TGF-β1诱导的心肌成纤维细胞增殖及胶原合成的影响［J］.广东医学，2016，37（9）：1287-1289.

［21］张丽，张睿，周建中.芪苈强心胶囊对慢性心衰模型大鼠心肌纤维化及结缔组织生长因子表达的影响［J］.中国药房，2013，24（11）：975-978.

［22］ Zhou Y，Fang H，Lin S，et al.Qiliqiangxin protects against cardiac ischemia-reperfusion injury via activation of the mTOR pathway［J］.Cell Physiol Biochem，2015，37（2）：454-464.

［23］ Wang XM，Mu CZ，Mu TC，et al.Effects of Tongxinluo on myocardial fibrosis in diabetic rats［J］.J Chin Med Assoc，2016，79（3）：130-136.

［24］张冬梅，吴爱明，娄利霞，等.扶正化瘀胶囊对心肌梗死大鼠Rock1、Rock2表达的影响［J］.中国中医药信息杂志，2016，32（9）：74-77.