序贯应用三种抗菌药物致剥脱性皮炎的不良反应分析

张德隆，赵永爱,王洪志

(天津市南开区三潭医院,天津 300143)

1 病历资料

患者女，80岁，主因“咳嗽、咳痰伴发热1 d”于2018年1月2日入院。既往冠心病、高血压、脑出血、慢性肾功能不全病史。否认药物过敏史。查体：体温36.5 ℃，心率65次/min，呼吸18次/min，血常规：白细胞(WBC):4.58×109/L，C反应蛋白(CRP):54.91 mg/L。诊断：社区获得性肺炎、冠状动脉粥样硬化性心脏病、原发性高血压、2型糖尿病、慢性肾功能不全。

入院后予哌拉西林舒巴坦(山东瑞阳制药有限公司，批号：17092502)3.75 g/次，1次/12 h静脉滴注抗感染治疗，盐酸氨溴索葡萄糖注射液(石家庄四药有限公司，批号：1712243102)30 mg/次,1次/d静脉滴注化痰，注射用益气复脉(天津天士力之骄药业有限公司，批号：20170601)3.25 g/次,1次/d静脉滴注活血，注射用泮托拉唑钠(扬子江药业集团有限公司，批号：17090542)40 mg/次,1次/d静脉滴注抑酸。

1月4日，患者周身皮肤出现红疹，以胸前及双大腿内侧为著，伴皮肤瘙痒。体温：37.5 ℃，复查血常规:WBC:6.58×109/L，红细胞(RBC):3.81×1012/L，CRP 120.74 mg/L；肾功能：血尿素氮(BUN)：25.7 mmol/L, 尿酸(UA)：322 μmol/L,血清肌酐(CRE):224 μmol/L；尿常规潜血(3+)，白细胞(3+)。痰培养回报：解糖葡萄球菌。综合患者感染情况及所使用的药品，考虑哌拉西林舒巴坦过敏导致皮疹，故停用该药物，予苯海拉明20 mg肌肉注射抗过敏治疗。抗感染治疗改用注射用厄他培南(杭州默沙东制药有限公司，批号：N005477)0.5 g/次,1次/d继续抗感染治疗，其余治疗同前。此后患者皮疹症状逐渐减轻。

1月15日，患者咳嗽、咳痰症状减轻。但考虑患者慢性肾功能不全病史，同时尿常规提示尿路感染，改用盐酸莫西沙星氯化钠注射液(拜耳医药，批号：BXHLE82)0.4 g/次,1次/d继续抗感染治疗。

1月17日患者皮疹部位发红加重，部分皮肤呈鳞片状脱落。经皮肤科会诊诊断：剥脱性皮炎。立即停用莫西沙星注射液，给予苯海拉明20 mg肌肉注射，西替利嗪10 mg口服，同时加用醋酸泼尼龙片20 mg口服抗过敏治疗。持续治疗40 d后病情好转出院。

2 分析

药疹是一种常见的药品不良反应，是由于药品进入人体后引起的皮肤、黏膜反应，临床表现多样。剥脱性皮炎是一种严重型药疹，起病急，进展迅速，且可累及脏器，致死率可达15%[1]。可引起剥脱性皮炎的药物有多种，其中以抗菌药物最为常见，其他如中枢神经系统药物、循环系统药物等也有引起剥脱性皮炎的报道[2]。对于药源性剥脱性皮炎，应首先及时停用可疑药物，及时使用激素及抗组胺药物等抗过敏治疗，同时注意避免感染，重视患者的护理[3]。

该病例在首次出现药疹时，考虑药物过敏所致，及时停用了可疑药品并对症处理，皮疹逐渐减轻。但第二次更改抗感染治疗方案时，皮疹再次加重。从该不良反应的时间相关性来看，导致不良反应的可疑药品为哌拉西林舒巴坦及莫西沙星。临床药师应用诺氏(Naranjo’s)评估量表法[4]对该病例中可能引起不良反应的三种药品：哌拉西林舒巴坦、厄他培南以及莫西沙星分别进行分析评价，得分分别为8分、0分和8分，因果关系分别为很可能、可疑及很可能。因此基本可以判断该患者发生的药品不良反应与哌拉西林舒巴坦及莫西沙星相关。

药源性剥脱性皮炎目前认为其发病机制主要为迟发型超敏反应或抗原抗体反应，因此其多发生在连续用药后，或继发于药物引起的皮疹，可于用药后数小时至数月内发病，且持续时间较长[5]。因此，该患者虽然是应用莫西沙星后发生了剥脱性皮炎的症状，但仍不能排除哌拉西林舒巴坦导致剥脱性皮炎的可能。

哌拉西林舒巴坦是一种由半合成的广谱青霉素哌拉西林与β内酰胺酶抑制剂舒巴坦组成的复方广谱青霉素，抗菌谱广，活性强，对酶稳定。常用于革兰阴性杆菌、革兰阳性菌、产酶菌等所致的感染。哌拉西林舒巴坦说明书中记载的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、皮疹、肝功能异常等。但对严重的皮疹及剥脱性皮炎未提及。查询相关文献数据库也未见相关报道。但有类似的品种哌拉西林钠/他唑巴坦钠及氨苄西林钠/舒巴坦钠导致剥脱性皮炎的报道，但发生机制仍没有明确的解释。可能与患者自身体质有关，也可能是药物制剂中的辅料、过敏原导致[6]。

莫西沙星是第四代喹诺酮类抗菌药物，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、军团菌、肺炎支原体、衣原体等多种病原体都有很好的抗菌效果。血浆半衰期长，对下呼吸道尤其是肺内感染效果显著。莫西沙星引起的不良反应报道较多，包括神经系统、肝胆系统、血液系统等方面的损害。其口服制剂和静脉制剂也都有导致剥脱性皮炎的报道[7]。对于该病例的抗感染药物选择方面，根据《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)》，对于老年患者，初始经验性抗感染药物可以选择青霉素类/酶抑制剂复合物；厄他培南等碳青霉烯类；单用或合用大环内酯类或呼吸喹诺酮类。该患者入院后体温不高，血常规检查白细胞正常，但C反应蛋白明显升高，提示细菌感染；结合患者咳嗽、咳痰症状，初始使用哌拉西林舒巴坦钠注射液进行经验性抗感染治疗是合理的。第一次不良反应发生后，经过评价判断不良反应与哌拉西林舒巴坦有关，同时血常规提示感染控制不佳。及时停药并根据药敏结果更换了抗菌药物，根据计算得其肌酐清除率(Ccr)为15.3，将厄他培南的使用剂量调整为0.5 g/次 ,1次/d。患者痰培养结果示解糖葡萄球菌，尿常规提示尿路感染，同时有慢性肾功能不全病史，综合考虑患者病情及基础情况，厄他培南的使用并不完全合理，此时可直接考虑应用喹诺酮类抗菌药物。

频繁更换抗菌药物，容易导致耐药菌的产生，也更容易引起肌体菌群紊乱，导致二重感染，也会增加药品不良反应的发生。这也提示在诊疗过程中对于抗菌药物，要严格掌握其适应症及用药指征，在调整治疗方案时要全面考虑，避免抗菌药物的不合理使用。同时应重视药品不良反应，用药前详细询问患者病史、用药史及过敏史等，以减少不良事件的发生。