子宫内膜容受性与复发性流产的相关性研究*

周文清，谢京红，陈 莎

（中国中医科学院西苑医院妇科，北京 100091）

与同一性伴侣在孕20周以内连续发生2次及2次以上的自然流产称为复发性流产（RSA）[1]。RSA是常见的妊娠并发症，发病率约占育龄期夫妇的5%，其复发风险随患者流产次数的增加而呈进阶式增加[2]。RSA的发生严重损害患者的身心健康，影响家庭的和谐稳定，甚至会造成一系列社会问题[3]。RSA病因复杂，发病机制尚不完全清楚，近年的研究表明遗传因素、内分泌因素、感染因素等均为RSA发生的高危因素。子宫内膜容受性（ER）异常也是引起RSA发生的高危因素[4]。因此，改善子宫内膜容受性可能是降低RSA复发风险的有效措施。

1 子宫内膜容受性与RSA相关性的西医研究

1.1 病因研究 徐步芳等[5]研究发现，不明原因复发性流产患者种植窗期子宫内膜容受性下降，影响胚胎的正常发育。故而子宫内膜容受性异常是引起RSA发生的重要原因。子宫内膜容受性[6]是指在排卵后7～10 d，子宫内膜在“窗口期”发生一系列与胚泡发育同步的、有利于胚泡着床的形态结构变化，从而能够允许囊胚黏附、穿透并植入着床的能力。子宫内膜容受性异常的病因复杂，目前认为宫腔手术操作及各种炎症为子宫内膜容受性产生的主要病因。诊断性刮宫、清宫术、宫腔息肉、肌瘤切除术等手术造成患者子宫内膜过于脆弱，可导致子宫内膜容受性异常的发生。手术操作用力过度，引起内膜组织去除过度，内膜基底层受到损伤，致使子宫内膜过薄，也可导致子宫内膜容受性异常的发生。炎症产生的感染或无菌性炎症反应均可造成子宫内膜细胞损伤、凋亡[7]，也是影响子宫内膜容受性的重要因素。

1.2 子宫内膜容受性异常的评价标准 子宫内膜容受性异常的发病原因复杂，发病机制尚不完全明确，故而目前仍无统一的临床评价金标准。现阶段子宫内膜容受性评估多从三方面进行：超声、形态学以及分子标志物。Kasius等[8]研究证明在IVF周期中，当人绒毛膜促性腺激素注射日子宫内膜厚度＜7 mm时，妊娠率显著下降。但是，Check等[9]的研究表明，较薄的子宫内膜也能妊娠，最薄的子宫内膜妊娠记录为3．7 mm。因此内膜厚度与妊娠率的关系尚有许多争议。在子宫内膜类型方面，一般认为子宫内膜容受性与子宫内膜类型有关，A型内膜易于胚胎着床。Zhao等[10]研究表明，在IVF周期中人绒毛膜促性腺激素注射日A型子宫内膜种植率和临床妊娠率显著高于B型和C型。在子宫内膜血流方面：一般认为，子宫内膜接受胚胎种植需要丰富的血流。Sardana等[11]研究表明在激素替代的解冻胚胎移植周期中，存在子宫内膜血流信号组胚胎种植率和临床妊娠率均显著高于无血流信号组。Son等[12]研究则显示妊娠组与未妊娠组子宫动脉的RI、PI无统计学差异。因此，子宫局部的血流状态评估子宫内膜容受性并为达成统一共识。虽然在超声评估子宫内膜容受性没有金标准，但在目前的临床工作中普遍认为，通过超声检测子宫内膜厚度、类型及内膜血流等方面可在一定程度上评价子宫内膜容受性。另外通过扫描电子显微镜观察参与胚胎的黏附过程的胞饮突，可以从形态学方面直观的评价子宫内膜容受性[13]。

1.3 子宫内膜容受性异常的西医治疗 由于子宫内膜容受性没有统一的临床评价标准，故而子宫内膜容受性异常也没有相关的诊疗指南。现阶段常用的治疗方法有：药物治疗、机械损伤、宫腔药物灌注等。阿司匹林通过促进子宫微循环，改善宫腔血供[14]。孔成才等[15]研究表明阿司匹林可能通过上调子宫内膜容受性分子同源盒基因A10（HOXA10）的表达促进胚胎黏附，从而改善子宫内膜容受性。枸橼酸西地那非能提高子宫血供水平，使内环境更利于子宫内膜生长发育，更适合胚胎着床[16]。Dehghani Firouzabadi等[17]报道，使用枸橼酸西地那非能改善内膜及内膜下血流，提高妊娠率。补佳乐作为天然雌激素可有效提高循环中雌激素的水平，改善子宫内膜发育，提高子宫内膜的厚度[18]。Shen等[19]研究发现，对于黄体中期子宫内膜厚度＜6 mm的子宫内膜偏薄的患者，口服大剂量戊酸雌二醇治疗后，其子宫内膜厚度明显增厚（≥10 mm），且临床妊娠成功率有所提高。机械损伤是通过宫腔搔刮等方式人为可控的损伤部分内膜，以增加内膜局部炎症反应及血管形成来改善子宫内膜容受性的治疗方法，目前在临床有所应用[20]。Potdar等[21]对不明原因反复移植失败患者共2 062个周期进行了荟萃分析，结果显示子宫内膜机械损伤可以显著改善子宫内膜容受性，提高临床妊娠率。但是对于机械损伤的次数及操作的时间等尚无统一标准[22]。除此以外，也有资料显示宫腔灌注人绒毛膜促性腺激素（HCG）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、外周血单核细胞（PBMC）等均可通过不同机制，不同程度的改善子宫内膜容受性，但都没有统一标准。

2 子宫内膜容受性与RSA相关性的中医研究

2.1 病因病机 在中医经典理论中，早有RSA的相关论述。中医认为，RSA以屡孕屡堕且堕胎多发生在同一妊娠月份为特点[23]，又称为“滑胎”“数堕胎”。而子宫内膜容受性为近20年提出的观点，中医经典中并无相关描述。中医认为“肾藏精，主生殖”；“胞络者，系于肾”；“精满则子宫易于摄精，血足则子宫易于容物”；“谓肾两藏也……女子以系胞，其气与肾通”[24-27]。子宫内膜容受性与上述中医理论相关。

中医认为女性的生殖以肾为本，围绕肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴进行。肾中精气亏虚则封藏失司，引起胞宫容物失常，胎元失于维系，可导致滑胎的发生[28]。脾胃为后天之本，能运化水谷精微，将水谷精微化为人体气血[29]，气血循经下注胞宫，使胞宫气血充足易于容物，使胞宫发育变化更利于胚胎着床。若脾胃虚弱，气血化生无源，导致气血亏虚，不能下注胞宫，则胞宫失于濡养，引起胞宫容物失常，导致滑胎的发生。屡孕屡堕，胞络屡受损伤或流产不全再行刮宫，可伤及胞宫血脉，致使瘀血停滞胞宫，瘀血不去，新血难生，胞宫失于濡养，胞宫容物功能失常，导致滑胎的发生[30]。因此，子宫内膜容受性异常及RSA的发生与肾精不足、脾胃虚弱及血瘀有关。

2.2 中医治疗 在治疗方面多以补肾为主，辅以健脾、活血等方法，使胞宫易于容物改善子宫内膜容受性，提高RSA再次妊娠成功率。

2.2.1 补肾法 赵珂等[31]使用补肾调轴方治疗IVF－ET移植失败者或因子宫内膜薄而中断移植者共39例。治疗组连续治疗3个周期后，复测子宫内膜厚度、内膜类型、血流灌注类型等较前均有较大改善。总体成功妊娠率达41%。李嘉音等[32]以资癸女贞胶囊提高RSA患者临床妊娠率，取得了较好疗效。现代药理研究证明，补肾类中药有类激素样作用，可调节下丘脑-垂体-卵巢轴的生殖功能，调控生殖相关细胞因子及其受体的表达，促进子宫内膜的发育，提高RSA患者再次妊娠成功率[33]。

2.2.2 补肾活血法 陈静等[34]用温肾活血汤治疗促排卵后子宫内膜容受性异常不孕患者43例，19例患者成功妊娠，临床妊娠率达44.19%。彭瑶[35]用补肾活血法治疗D2聚体升高型RSA患者，治疗组总有效87.5%，远高于对照组。补肾活血方中，菟丝子补益肾精，固摄冲任，能逆转流产胎盘的病理改变，降低流产率[36]。桑寄生补肝肾、壮胎气，能拮抗雌二醇对活化脾细胞增殖的抑制作用[37]。续断固冲安胎，可显著减少子宫自发收缩的发生，降低自发收缩的幅度和张力，降低流产发生的风险[38]。白术健脾安胎，能调节免疫功能、减少子宫收缩、抗菌以及抗凝[39]。现代药理研究证明补肾活血中药在调节雌孕激素、胞饮突等子宫内膜容受性相关因子及内膜容受性相关基因的表达有良好作用，能够改善子宫内膜容受性，提高RSA患者再次妊娠成功率[40-41]。

2.2.3 补肾健脾法 谢知慧等[42]用温肾暖宫方治疗RSA患者16例。治疗组给予3个周期中药治疗后，与对照组相比，治疗组患者子宫内膜厚度、子宫螺旋动脉、卵巢动脉阻力指数均有不同程度改善。停药后6个月内，治疗组组患者成功妊娠10例，妊娠率达62.5%，显著高于对照组。现代药理研究证明，补肾健脾类中药可提高子宫内膜血流灌注水平，缓解子宫内膜缺血状态，增加内膜厚度，有效改善子宫内膜容受性，提高RSA患者再次妊娠成功率。

3 小结及展望

综上所述，RSA作为临床常见的妊娠并发症，严重损害病人的身心健康，影响家庭的和谐稳定。而子宫内膜容受性异常是引起RSA发生的高危因素。目前没有评估子宫内膜容受性的金标准故目前没有改善子宫内膜容受性的相关诊疗指南。目前西医临床多使用补佳乐、枸橼酸西地那非、阿司匹林等多种药物及宫腔搔刮、宫腔灌注等多种手段治疗，但在剂量、剂型、疗程长短尚没有共识。目前中医方面在临床治疗方面通过辨证论治孕前调理使胞宫易于容物在改善子宫内膜容受性，提高RSA再次妊娠成功率方面临床经验丰富，疗效确凿，但目前仍缺高质量的临床研究及机制研究。且从子宫内膜容受性探讨防治RSA的中医机制研究尚属空白。故而，下一步研究者应发扬中医中药的治疗优势，结合现代的科学系统的评价方法，对于中药在改善子宫内膜容受性，提高RSA再次妊娠成功率方面的疗效、对于相关指标的改善及临床结局方面进行客观评价，并对其作用机制进行探讨。