参仁活血颗粒联合恩替卡韦分散片对慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化指标的影响

张 莉，刘 鹏⋆，米绍平

（西南医科大学附属中医医院，四川 泸州 646000）

我国是乙肝病毒感染大国，2006年资料显示我国1～59岁普通人群HBsAg携带率为7.18%[1-2]，慢性乙型肝炎患者肝硬化的年发生率为2%～10%，肝硬化患者原发性肝癌年发生率为3%～6%[3-4]。慢性乙型病毒性肝炎与肝纤维化、肝硬化以及肝癌的发生发展密切相关，肝纤维化目前被认为是慢性乙型病毒性肝炎进展为肝硬化的必然病理阶段，亦是影响预后的重要阶段，如何有效控制甚或逆转肝纤维化是临床医师面临的现实问题[5-6]。我院采用参仁活血颗粒联合恩替卡韦分散片治疗慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化患者，结果显示治疗24周后在降低血清肝纤维化指标、肝脏弹性值方面疗效优于单用恩替卡韦分散片抗病毒治疗，且无严重副反应，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2015年3月～2017年3月期间在我院肝病科门诊就诊的慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化患者58例，按就诊先后顺序1:1随机分为两组，治疗组29例，男18例，女11例；年龄23～59岁，平均（42.63±10.25）岁，病程3～17年，平均（8.16±2.93）年；对照组29例，男17例，女12例；年龄21～60岁，平均（43.27±9.69）岁；病程4～16年，平均（8.35±2.52）年。两组年龄、性别、病程及病情等差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗前均签署知情同意书并经过医院伦理委员会批准。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：所有患者以2010年由中华医学会肝病学分会制度的《慢性乙型肝炎防治指南》及中国中西医结合学会肝病专业委员会2010年制定的《肝纤维化中西医结合诊疗指南》为诊断依据[7-8]；治疗前所有患者慢性乙型病毒性肝病史≥6个月；血清HBeAg及HBsAg（+）；HBV-DNA≥1×105拷贝/mL；40 U/L≤ALT≤400 U/L；Fibroscan检测E值在7.3～25.0 Kpa之间；血清纤维化指标须有二项以上增高；年龄在20岁以上及60岁以下；已停用其他具有抗肝纤维化的药物及其他治疗半年及半年以上。排除慢性重型肝炎、失代偿期肝硬化、肝癌；合并心脏病、肺脏、肾脏和血液系统等原发疾病；排除妊娠期、哺乳期、近期有生育计划或近3月参加过其他临床试验的患者。

1.3 治疗方法

对照组给予口服恩替卡韦分散片（江西青峰药业有限公司提供，规格：0.5 mg×7片），1次0.5 mg，1天1次口服；治疗组在对照组治疗基础上给予参仁活血颗粒治疗（西南医科大学附属中医医院制剂室提供，规格：10.0 g×6袋），1次10.0 g，1天3次，口服；治疗12周为1疗程，每1疗程检查一次肝功、HBVDNA、血清学肝纤维化指标、肝脏弹性硬度值，选取治疗后24周行第一次疗效评价。

1.4 观察项目

1.4.1 肝功能指标（ALT、AST）：治疗前后ALT采用罗氏诊断IFCC法，AST采用罗氏诊断比色法，试剂盒由罗氏诊断产品（上海）有限公司提供，严格按说明书要求进行。

1.4.2 血清肝纤维化指标：治疗前后血清肝纤维化指标[层黏蛋白（LN）、透明质酸（HA）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前胶原（PC-Ⅲ）]采用化学发光法检测（试剂盒由北京科美生物科技有限公司提供）。

1.4.3 Fibroscan测定E值：治疗前后Fibroscan测定E值由仪器检测：E值由法国ECHOSENS公司提供的Fibro Scan 502超声诊断仪测定。采用matavir5级评分系统半定量评估肝纤维化及坏死性炎症活动情况[9]，F0F1：E≤7.3 kPa肝组织内未出现损伤；F2：7.3 kPa＜E≤9.7 kPa，肝组织内可见微小损伤；F2F3：9.7 kPa＜E≤12.4 kPa，汇管区出现损伤并蔓延到汇管区以外区域；F3F4：12.4 kPa＜E≤17.5 kPa，条索样肝纤维化并向周围蔓延；F4：E＞17.5 kPa，肝硬化或严重肝损伤。F0～F3为非肝硬化组，F4为肝硬化组。

1.4.4 不良反应及安全性：治疗前及治疗24周后完善体格检查、血、尿、便常规、肾功、心电图各检查1次。

1.5 疗效评估

参照《肝纤维化中西医结合指南》[8]以肝纤维化血清学指标、肝组织病理学检查、血清肝功能指标、及证候改善改善情况分为显效、有效、无效。

1.6 患者依从性

加强对患者及患者家属乙肝肝纤维化知识宣教；签署相关知情同意书；监督用药；提醒患者复诊等方面提高患者依从性。

1.7 统计学方法

2 结 果

2.1 肝功能指标情况

两组丙氨酸氨基转移酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）治疗24周后较治疗前降低明显（P＜0.05）；治疗24周后治疗组与对照组ALT、AST下降程度差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 治疗前和治疗24周后ALT、AST指标变化 [（±s），U/L]

表1 治疗前和治疗24周后ALT、AST指标变化 [（±s），U/L]

注：*与治疗前对比P＜0.05，#与对照组比P＜0.05

治疗组2998.52±29.5640.7±20.36*#92.65±35.5839.29±28.67*#对照组2996.13±26.1939.45±24.23*89.96±36.4741.31±35.43*

2.2 血清肝纤维化指标情况

治疗组血清肝纤维化指标疗效评价显效率、总有效率（44.83%，82.76%）与对照组（24.14%，65.52%）比差异有显著性（P＜0.05），见表2。

表2 肝纤维化血清学指标疗效评价 [n（%）]

2.3 肝脏弹性硬度值

两组肝脏弹性硬度值治疗24周后均较治疗前降低（P＜0.05），治疗24周后治疗组肝脏弹性硬度值明显低于对照组，差异有显著性（P＜0.05）；两组治疗前肝脏脂肪含量值差异无统计学意义，两组治疗24周后较治疗前差异无统计学意义，治疗24周后治疗组与对照组对比差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组治疗前和治疗24周后肝脏硬度及脂肪含量改变情况（±s）

表3 两组治疗前和治疗24周后肝脏硬度及脂肪含量改变情况（±s）

注：*肝脏弹性硬度值与治疗前对比：P＜0.05；#与对照组对比：P＞0.05；&肝脏脂肪含量值两组治疗前差异无统计学意义（P＞0.05）；a与治疗前对比P＜0.05；b与对照组对比P＞0.05

组别例数（n）肝脏弹性硬度值（kPa）肝脏脂肪含量值（dB/m）治疗前治疗24周后治疗前治疗24周后治疗组2917.16±5.2114.34±3.27*#197.17±35.32&188.17±42.46ab对照组2916.92±7.3515.12±4.98*190.23±39.25187.17±44.31a

2.4 疗效评估

治疗组显效率、总有效率（41.38%，86.21%）与对照组（20.69%，68.97%）比差异有显著性（P＜0.05），见表4。

表4 疗效评估 [n（%）]

2.5 不良反应

治疗组出现大便次数增多4例，皮肤瘙痒2例，恶心3例；对照组6例出现头痛、恶心不适；予以对症治疗后症状可消失。安全性指标坚持均未见明显异常。

3 讨 论

抗肝纤维化是慢性肝病治疗的重要措施[8]，经历临床探索、实验研究、新药临床试验与作用机制研究，肝纤维化是一种被动不可逆过程的认识被肝纤维化是一种主动进展及动态变化的复杂病理过程所取代，同时指出近期通过抑制肝脏ECM生成与沉积而抑制肝纤维进展；远期通过促进其降解而发挥逆转肝纤维化的作用，临床上通过改善患者肝脏功能，病理上改善肝脏结构，最终达到延缓肝硬化及失代偿期的进程[9]。并指出抗肝纤维化治疗以祛除原发病因为基础，抗炎才是重要对策。目前CHB发病机制未完全阐明。目前认为HBV感染致肝纤维化、肝硬化、肝癌是由于介导免疫应答损伤肝细胞及诱发炎症，炎症持续存在是进一步加重的必要条件，而非HBV感染直接损伤肝细胞[7]。因此对慢性乙肝患者在抗病毒同时抑制机体炎症才能更好的控制疾病的进展。临床常用的核苷类似物中恩替卡韦具有抗病毒力强、起效快、耐药率低、不良反应少等特点，是目前抗HBV治疗的一线口服药物[7]。肝纤维化基本证候病机为正虚血瘀，表现为气阴两虚、瘀血阻络，根据辨证论治证候类型有所不同，总结出常见证型有肝胆湿热、肝郁脾虚、肝肾阴虚等，治疗以益气养阴、活血化瘀为主要原则[8]。我院参仁活血颗粒具有益气健脾、除湿活血的功效。

我院选择抗病毒力强、起效快、耐药率低、不良反应少的抗HBV治疗的一线口服核苷药物恩替卡韦分散片[8]，同时辅以参仁活血颗粒口服治疗。以此评估参仁活血颗粒联合恩替卡韦分散片对慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化指标的影响。参仁活血颗粒是我科经十余年研究适用于治疗慢性肝病肝纤维化的院内制剂，为我科全国名老中医孙同郊教授的经验方。其中黄芪、紫河车作为补益药具有免疫调节作用；丹参、桃仁、土鳖虫可活血化瘀、软坚散结；赤芍可柔肝缓急，诸药合用，发挥益气健脾、除湿活血之效。现代药理学研究表明：丹参中的丹参多酚酸盐具有抗氧化作用，可通过抑制肝星状细胞增殖、胶原生成以及抑制转换生长因子在肝星状细胞中信号的传导而发挥抗纤维化作用，逆转肝纤维化[10]；丹参中的丹参酚酸B可通过抑制HSC增殖、I型胶原分泌、总胶原沉积、抗脂质过氧化及抑制TGF-β1自分泌发挥抗肝纤维化作用[11]；丹参酮ⅡA可通过抑制转化生长因子β，增加其抑制因子骨形态发生蛋白7和Smad6，7的表达逆转肝纤维化[12]。黄芪提取物通过降低HA和TNF-α含量发挥保肝和抗肝纤维化作用[13]，黄芪多糖具有调节TGF-β1/Smads信号通路发挥抗肝纤维化疗效[14]；黄芪注射液可抑制HSC增殖、抗氧化、抗脂质过氧化、减少LN产生，防止肝窦毛细血管化发挥抗肝纤维化作用[15]；我科前期动物实验研究显示：参仁活血颗粒通过提高大鼠血清γ-IFN含量而发挥细胞因子调节作用，从而降低大鼠血清中TNF-α、IL-1α活性及肝胶原蛋白含量，促进其降解，从而抑制肝纤维化的发生、发展，最终发挥抗肝纤维化的作用[16-18]。

本研究显示，两组患者治疗24周后ALT、AST、血清肝纤维化指标、肝脏弹性硬度值较治疗前下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗24周后两组患者对比ALT、AST下降程度差异无统计学意义；治疗组血清肝纤维化指标、肝脏弹性硬度值降低较对照组明显，差异有显著性（P＜0.05）；治疗组综合疗效评价高于对照组（P＜0.05）；两组患者肝脏脂肪含量对治疗前及治疗24周后肝脏硬度值影响无统计学意义；两组均无严重副反应。与前期动物实验，参仁活血颗粒可能是通过抑制胶原与非胶原细胞间质合成，促进降解而发挥抗肝纤维化作用机制相应证。

综上分析，参仁活血颗粒联合恩替卡韦分散片通过降低患者血清肝纤维化指标、肝脏硬度值发挥抗肝纤维化作用，疗效优于单用恩替卡韦分散片抗病毒治疗，两者联用对抗肝纤维化具有协同作用，且无严重副反应，值得临床推广。

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