多西他赛联合腹腔内顺铂热灌注化疗加热治疗晚期卵巢癌的临床疗效与不良反应

李艳茹

（吉林省白山市通矿总医院肿瘤内科，吉林 白山 134300）

卵巢癌是女性生殖系统常见的肿瘤之一，其发病率仅次于宫颈癌和宫体癌而列居第三位[1]。具流行病学显示，卵巢癌可发于女性任何年龄，50岁以后居多，因其起病隐匿，不易被发现，早期症状又不明显，所以一经发现往往已经转移[2]。卵巢癌属于上皮性肿瘤，多发于盆腔深部，早期并无典型的临床症状，大部分患者确诊时已在腹腔发生转移，仅有25%的患者在I期发现，而III、IV期卵巢癌患者5年生存率则由I期时的95%降至20%～25%，严重威胁女性生命健康。晚期卵巢癌通常无法通过手术进行根治，术后仍需患者接受放化疗等辅助治疗措施，临床中常规采用多西他赛化疗联合顺铂进行腹腔灌注的措施，虽可改善患者的近期状况，但对晚期患者腹腔内游离的癌细胞和残余的微小病灶并不能彻底清除，患者的远期生活质量并不乐观[3-4]。由于卵巢癌属于热敏感性肿瘤，因此对晚期患者进行腹腔灌注化疗的同时辅以热疗可对肿瘤进行较好的清除作用。本研究通过多西他赛联合腹腔内顺铂热灌注化疗加热治疗晚期卵巢癌，并取得较为满意的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年3月～2017年3月在我院收治的晚期卵巢癌患者120例，采用随机数字法分为观察组和对照组（每组各60例），其中观察组患者平均年龄（54.5±2.4）岁，体重指数（22.7±1.8）kg/m2，病理分期：IIIa期34例，IIIc-IV期26例，病理分型：浆液性囊腺癌14例，黏液性囊腺癌16例，子宫内膜样腺癌17例，混合上皮癌13例；对照组患者平均年龄（55.1±2.9）岁，体重指数（23.1±1.6）kg/m2，病理分期：IIIa期35例，IIIc-IV期25例，病理分型：浆液性囊腺癌13例，黏液性囊腺癌17例，子宫内膜样腺癌18例，混合上皮癌12例。2组患者在平均年龄、体重指数、病理分型和分期等一般资料方面无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①患者有细胞学和（或）组织学依据证实为卵巢癌，病理检查结果符合国际妇产科联盟（FIGO）[5]制定的卵巢癌III-IV期诊断标准，临床分期为中晚期阶段，且影像学检查结果证实为卵巢实质性改变，腹腔积液细胞学检查结果证实为腹膜腔转移所致腹腔积液；②所有患者均进行减瘤术（广泛全子宫、患侧附件、大网膜、阑尾及双侧盆腔淋巴结清扫术）或子宫、双侧附件切除，患者术前或术后评价有残留病灶（≤2 cm）；③患者血常规、肝功能、肾功能及心电图检查正常，且无化疗禁忌；④预计生存期大于3个月，且能持续随访2年；⑤患者体力状况评分（performance status，PS）小于3分；⑥患者意识清楚，无精神或神经性疾病；⑦患者及家属同意签署知情同意书。排除指标：①经细胞学和组织学检查证实为其他肿瘤，且病理检查在I-II期的患者；②预计生存期低于3个月；③患者血常规和（或）肝肾功能异常，存在化疗禁忌；④患者及家属未在知情同意书上签字。

1.3 方法

1.3.1 对照组方法

对照组患者给予多西他赛静脉化疗联合腹腔内顺铂热灌注化疗，多西他赛滴注前1天肌注地塞米松5.0 mg，并进行常规的保肝、补液等对症治疗，化疗前30分钟对患者进行预处理，给予患者西咪替丁、苯海拉明、地塞米松，患者治疗第1天静脉滴注多西他赛75 mg/m2，并常规给予盐酸托烷司琼进行止吐。治疗过程中，严格对患者生命体征进行监测，以防过敏性休克的发生。患者进行多西他赛滴注后进行顺铂腹腔穿刺灌注化疗，穿刺前尽量排尽腹水，B超引导下穿刺成功后，腹腔内灌注45℃生理盐水1800 ml＋顺铂60 mg。灌注完毕后每15分钟协助患者及时变换体位1次，使药物在腹腔内充分均匀分布，并严密观察患者反应。

1.3.2 观察组方法

观察组患者在对照组的基础上给予全身热疗，根据CT、MRI定位及患者的体厚选择适合的极板及水袋。使用HG-2000体外高频热疗机（广东省珠海市和佳医械设备有限公司生产）对患者进行热疗，适当安置患者，测温线放置患者肛门并控制温度为43℃，热疗时间60～90分钟。为防止温度过高对患者造成烫伤及脂肪硬结的发生，使用冰袋对患者脐部以下脂肪及手术瘢痕进行保护。

每次热灌注化疗之后进行1次热疗，并在3天后单独进行1次热疗，21天为1周期，2组患者均进行6～8周期的治疗并评定效果。

1.4 疗效评定指标

对2组患者近期、远期疗效及不良反应进行观察对比。①近期疗效：采用RECIST指南的实体肿瘤评测标准，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）及进展（PD），其中CR：患者经治疗后病灶及腹水完全消失并维持4周以上；PR：患者经治疗后病灶缩小和（或）腹水改善大于50%并达4周以上；SD：患者经治疗后病灶缩小或腹水改善小于50%，或病灶增大或腹水增加小于25%并达4周以上；PD：患者经治疗后病灶增大或腹水增加大于25%或出现新的病灶，临床有效率（%）=（CR＋PR）/总例数×100%，临床受益率=（CR＋PR＋SD）/总例数×100%。②远期疗效：治疗后对患者随访1～2年，对患者治疗后复发情况、无进展生存时间（TTP）、总生存时间（OS）进行记录。③不良反应：采用世界卫生组织（WHO）统一制定的抗癌药物不良反应分度标准进行评测。

1.5 统计学方法

使用SPSS 18.0统计软件进行统计分析，其中计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较用独立样本t检验，计数资料采用x2检验，检验水准为0.05。

2 结 果

2.12组患者近期疗效的比较

对2组患者近期疗效进行记录、对比，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）及进展（PD）。其中观察组临床有效率（81.67%）明显高于对照组（35.00%），观察组临床受益率（95.00%）高于对照组（78.33%），具有统计学意义（P＜0.05%）。见表1。

表12组患者近期疗效的比较 [n（%）]

2.22组患者远期疗效的比较

对2组患者治疗后复发情况、无进展生存时间（TTP）、总生存时间（OS）等远期疗效进行记录、比较。其中观察组复发人数明显低于对照组，且观察组无进展生存时间（TTP）、总生存时间（OS）明显优于对照组，具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表22组患者远期疗效的比较

2.32组患者不良反应的比较

对2组患者治疗期间白细胞减少、肝功能损害、消化道反应、恶心、呕吐等不良反应进行记录对比，其中观察组出现的不良反应人数与对照组无明显差异，无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表32组患者不良反应的比较

3 讨 论

卵巢是女性生殖器官中肿瘤好发的部位，其组织结构的复杂性使得卵巢癌的早期诊断方法不够完善，且卵巢癌早期症状并不明显，因此约70%的患者在发现卵巢癌时已处于晚期（III、IV期）[6]。据调查显示，近年来卵巢癌发病率以每年0.1%的速度增长，并随年龄的增长而逐渐提高。卵巢癌虽在女性生殖系统恶性肿瘤中位于第三，但其死亡率却居于首位，严重威胁女性的生命健康[7]。目前，对于卵巢癌的治疗主要还是手术、化疗等手段为主，随着近年来医疗技术的不断进步，分子靶向药物、激素治疗、纳米治疗等手段均发挥一定的疗效。对于晚期卵巢癌患者的治疗主要采用肿瘤细胞减灭术和术后以铂类药物为基础的化疗方案，晚期卵巢癌常见转移至腹腔、盆腔，并伴有癌性腹水，由于这一特性，晚期卵巢癌腹腔化疗是治疗过程中重要的手段，虽有一定的疗效，但在治疗后3年内60%～75%的患者复发，影响患者远期生活质量[8-9]。卵巢癌复发后再治愈的可能性极小，因此对于晚期卵巢癌患者的治疗以控制病情、缓解症状、延长生存期、提升高生活质量为主要目的。

2013年NCCN指南显示，卵巢癌经肿瘤细胞减灭术后残留少量肿瘤的患者适合腹腔化疗[10]。多西他赛为第二代紫杉醇类半合成抗肿瘤药物，其作用机制为促使微管蛋白聚合，阻止微管的解离，使细胞停滞于G2和M期，进而达到抑制癌细胞有丝分裂和增殖，诱导肿瘤细胞凋亡的目的，同时多西他赛还具有抗侵袭、抗转移的作用。临床药理学研究证实多西他赛抗肿瘤活性优于紫衫醇，且与铂类抗癌药物有协同作用，因此被广泛用于卵巢癌的晚期转移静脉化疗[11]。顺铂为铂金属络合物，通过产生烷化结合物对机体DNA链内与链间结构发挥作用，从而抑制肿瘤细胞DNA的复制与合成，因其可通过患者静脉注射和腹腔灌注发挥作用，因此顺铂是目前卵巢癌化疗的常用药物[12]。腹腔化疗是将化疗药物直接灌注至腹膜腔，使肿瘤部位的浓度增加以提高对肿瘤细胞的杀伤作用。因卵巢癌种植性转移的生物学、腹腔解剖学及腹腔药代动力学的特性，使得多西他赛联合顺铂热灌注化疗具有维持时间长、药效浓度大等特点，但总体疗效并不明显[13]。20世纪80年代Spratt等[14]首次对腹腔热灌注化疗进行报道，自此国内外学者进行大量研究，通过广泛的临床研究发现，腹腔热疗灌注联合热疗可增加药物的抗癌效果，并且降低药物引起的不良反应。腹腔热灌注化疗联合射频热疗通过热疗机对肿瘤局部进行加热，使温度达到有效治疗温度（约43℃）并维持一定的时间，既加速肿瘤凋亡又可维持正常组织状态，热疗可增加肿瘤细胞的通透性，加速化疗药物进入细胞，从而使肿瘤细胞发生不可逆损伤，抑制肿瘤细胞的修复。同时，热疗可迅速增加化疗药物的浓度并维持更长时间，起到较好的协同作用。

本次研究发现，观察组临床有效率（81.67%）及临床受益率（95.00%）高于对照组，说明多西他赛联合腹腔内顺铂热灌注化疗加热治疗可对卵巢癌病灶及腹水进行有效的控制，温度的增加促使细胞代谢加速，协同化疗药物的作用可起提高治疗效果。观察组复发人数明显低于对照组，且无进展生存时间（TTP）及总生存时间（OS）明显优于对照组，说明腹腔热疗灌注联合热疗可对腹膜腔内游离的癌细胞和残余的微小病灶较为彻底的进行清除，减少复发的可能，延长患者的生存时间，提高患者生活质量。不同的化疗方案对患者进行治疗均可导致白细胞下降、肝肾功能受损及消化道不良反应，2组患者通过不同的治疗方法产生的不良反应无统计学差异，且产生的不良反应患者均可耐受、恢复，但腹腔热疗灌注联合热疗所产生的远期效果优于对照组，因此可对患者预后产生积极作用，与刘凯[15]等人研究结果相似。

综上所述，多西他赛联合腹腔内顺铂热灌注化疗加热疗可明显改善患者治疗效果，治疗效果安全、有效，并可延长患者生存时间，减少复发，且不良反应患者可耐受。虽本实验结果证实腹腔热疗灌注联合热疗对于晚期卵巢癌的治疗有较为显著的疗效，但由于样本量不同，值得进一步进行大量样本随机研究。对于卵巢癌腹腔化疗的问题目前仍存在不少问题有待解决，如何根据患者情况选择最优化疗方案，最佳置管时机及疗程，如何提高化疗药物的作用效果，热疗机的更新改进等一系列问题有待大量临床实验进行研究解决。

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