肌萎缩侧索硬化认知功能及行为障碍的研究进展

彭小雪郭文婷马涛宋丹利葛朝明

肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是累及上下运动神经元的神经退行性疾病，以进行性肌萎缩、肌无力、延髓麻痹及锥体束征为主要特征。既往认为ALS是一种仅影响运动系统的运动神经元病，近年来越来越多的国内外研究显示ALS可能是一种以运动系统变性为核心的累及多个系统的神经变性疾病，不仅有运动症状，部分还有非运动症状，其中认知及行为障碍是ALS最常见的非运动症状，这些非运动症状进一步降低患者生活质量、加速疾病进展、增加看护人的负担。现就近年来关于ALS患者认知功能及行为障碍的研究做一简要综述。

1 认知功能及行为障碍发病率及发病特征

随着对ALS的研究进展，发现有很大部分患者具有额颞叶功能障碍，包括ALS合并额颞叶痴呆（ALS frontotemporal dementia，ALS-FTD）和ALS合并轻度认知及行为障碍（ALS behavioral／cognitive impairment，ALS bi／ci）。 ALSFTD综合征还包括：行为变异的额颞叶痴呆（behavior variant frontotemporal dementia，bvFTD）[1]、进行性非流利性失语（progressive non—fluent aphasia，PNFA）、 语义性痴呆（semantic dementia，SD）[2]。 对 270 例 ALS 患者的研究[3]中发现6.5%的ALS患者为认知性痴呆，54.2%的ALS患者为轻度认知障碍，16.5%患者为行为性痴呆，ALS轻度行为障碍为14.1%。ALS患者行为障碍可以与认知障碍同时发生或单独发生，与单独的认知性痴呆（6.5%）相比，行为性痴呆（16.5%）发生率可能更高。

1.1 执行功能和社会认知执行功能障碍和社会认知障碍是ALS认知功能障碍的特征，高达50%的ALS患者发生执行功能障碍[4]，执行功能是指实现某一特定目的活动的能力，包括计划、启动、顺序、运行、反馈、决策和判断等方面，其核心成分包括抽象思维、工作记忆、定势转移和反应抑制等[5]。而社会认知是一种复杂的高级认知过程，包括对社会线索的感知和判断以及对社会问题的解决两个主要方面，分别包括风险决策、合作任务和社会竞争、肢体语言的表达和理解、情绪识别、心理理论、失言识别等[6]。ALS患者在识别失礼、识别情绪和决策方面显著受损，同时患者在转换、推理、协调规则和认知灵活性方面有困难，ALS患者在特定心理理论的测试中也有困难，表现为难以推测出另一个的想法或信念，三分之一的患者检测到失言识别受损[7]。对使用威斯康星卡片分类测试（Wisconsin card sorting test,WCST）研究的荟萃分析[8]表明，定势转换障碍是ALS执行功能障碍的核心成分，ALS患者出现更多错误 （继续选择以前的规则），并花更长的时间来学习新规则。言语流畅性受损是ALS早期认知改变的一个敏感指标，可以通过口头流利度来评估执行功能，ALS中的语言流畅性缺陷被证实是额叶功能障碍的特征[9]。

1.2 语言障碍约35%～40%的非痴呆ALS患者表现出语言障碍[10]。ALS患者只有动作动词显著受损，认知动词、具体名词和抽象名词影响较少，动词缺陷通常与背外侧前额叶皮质和运动皮质萎缩有关[11]。高达36%的非痴呆ALS患者发生语义障碍，与右前颞叶萎缩有关[12]。语法理解障碍也是ALS语言障碍中的一个突出特征，语法理解障碍与左侧岛叶周围萎缩相关[13]。语法理解障碍与运动障碍、最大肺活量和执行功能障碍无关[14]。

1.3 记忆23%的非痴呆ALS患者记忆受损，这种损害与海马萎缩相关[15]。延迟记忆主要依赖于内侧颞叶的完整，近期的MRI研究发现ALS患者的记忆损伤与海马、内侧颞叶萎缩有关[16]。

1.4 行为改变和神经精神症状情感淡漠是ALS中最常见的行为症状，在高达60%的患者中发现[17]，ALS患者的行为改变还包括易怒、去抑制、丧失同情、自我中心行为、刻板行为以及饮食习惯的改变[18]。约37%行为改变的患者认知功能正常,观察到行为改变与性别、发病部位或疾病持续时间无显著相关性,与行为调节相关的解剖学变性皮质区域包括眶额叶、前扣带、前额叶皮层区域和前额叶皮层区域，冷漠与双侧眶额叶皮层萎缩相关[17]。MIOSHI等[19]发现行为改变早于ALS的运动障碍，但不影响生存。

临床医师对于ALS患者认知及行为障碍关注度不够，缺乏早期识别的意识，影响ALS总体治疗效果，导致患者生活质量进一步下降，临床医生不仅要关注ALS的诊断治疗，还要善于发现ALS患者的认知和行为的临床表现改变，早期发现有助于患者得到更有针对性的治疗及照看，改善患者生活质量。因此，识别ALS患者的认知功能及行为改变的临床表现十分重要。

2 神经心理检测量表

目前尚无统一针对ALS认知、行为损害的神经心理学量表，简易智力状态检查量表（mini-mental state examination,MMSE）和蒙特利尔认知测试（MoCA）等常见量表不是特异性的针对ALS患者，威斯康星卡片分类测试（WCST）似乎是检测ALS相关的转换缺陷的最敏感工具，用于检测执行功能的神经心理量表[7]，Stroop色差干扰测试（colorword interference test,CWIT）是成熟且常见的神经心理测试，进行认知评估，包括错误监测，工作记忆，选择性注意和反应抑制[20]。 ECAS（the edinburgh cognitive and behavioural）是专门针对ALS患者的简短神经心理学量表，评估ALS患者特有的执行功能和社会认知、语言流利度、语言功能，还评估ALS较少受影响但在老年人中常见的，包括ALS非特异性的记忆、视觉空间功能[21]。该量表对非痴呆的ALS患者的认知损害有较高的敏感性 （85%）和特异性（85%）[22]，ECAS临床评估了认知及行为改变的存在、严重程度和类型。ALS-CBS（ALS-Cognitive Behavioural Screen）[23]用于帮助鉴别临床上的 ALSci、ALSbi和FTD。ALS-CBS是为了尽量减少运动障碍或言语障碍对评估产生的影响，因此可以在患者疾病晚期进行检测，它包括认知部分和照顾者关于行为部分问卷。对认知功能及行为改变的评估是早期识别症状的重要环节，神经心理量表对认知功能及行为评估十分重要，因此应该在ALS早期选择合适神经心理量表进行评估，以便早期识别认知及行为障碍的患者。

3 基因

迄今为止，尚未发现额颞叶功能障碍的特异性标志物。ALS患者常见的致病基因为9号染色体开放阅读框72（C9orf72），约 12.98%（40/308），其中约 60%出现行为改变（24/40）[17]。对无症状C9 ORF72突变携带者的研究显示，语言流畅性、注意力、执行功能出现轻微的下降，有约50%的症状性C9orf72 ALS患者在其疾病过程中发生执行功能障碍，并出现白质神经束完整性破坏及丘脑、小脑、顶叶和颞叶皮质中的灰质萎缩[24]。携带C9orf72的ALS患者发病年龄较小，疾病进展更快，生存期短于非携带者[25]。重要的基因还包括肉瘤融合基因（fused in sarcoma,FUS）和反式激活反应DNA结合蛋白（TARDBP）等，FUS和TARDBP的突变与额颞叶痴呆显著相关[26]。TARDBP基因突变在颞叶受损及语义性痴呆亚型的FTD患者中较容易出现[27]。尽管报道了与Cu/Zn过氧化物歧化酶 （SOD1）突变相关的ALS和FTD家族的病例，但是具有SOD1突变的患者基本无显著的认知改变[28]。特异性基因的发现有助于ALS的诊断，关于ALS患者特异基因检测及遗传基因尚需进一步研究。

4 病理改变

额颞叶变性（FTLD）病理类型主要有三种，病理蛋白FTLD-tau、FTLD-TDP、FTLD-FUS。大部分额颞叶功能障碍的ALS患者属于FTLD-TDP型，在皮层和皮质下出现TDP-43反应性包涵体，TDP-43蛋白被认为是ALS和FTD神经元包涵体主要成分，ALS和额颞叶变性神经病理改变重叠，不同疾病共同病理改变属同一疾病谱[29],ALS痴呆和执行功能受损的ALS患者在额中回和颞上回、颞中回的部位出现明显的小胶质细胞活化、显著的神经元丢失和TDP-43病理改变[30]。在一项研究中磷酸化的TDP-43倾向通过从初级运动皮层到前额区域的轴突转运疾病进展而传播，表明ALS的患者易随时间发展额叶认知障碍[28]，但需更进一步的研究来证实。

5 影像学

ALS患者行CT或MRI可能会注意到额颞叶萎缩，但是两者检查是不敏感的，并且要考虑到年龄相关性萎缩。ALS患者的MRI研究中发现双侧中央前回、岛叶、扣带回和额颞区的皮质变薄，伴认知及行为改变的ALS患者萎缩更为明显，特别在颞叶[31]。弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）能发现白质纤维束及更细微的皮质体积变化，认知改变的患者在DTI中表现出更多弥漫性的白质损伤，主要在额叶[32]，DTMRI检查似乎是ALS非运动症状受损最敏感的生物标记物[31]，白质束的退化可能是这种认知异常的基础。与结构MRI相比，18F-FDG-PET的一个优点是皮层代谢异常可能先于皮质萎缩，因此可以在疾病过程中早期识别[33]，额叶的代谢降低与认知功能受损严重程度显著相关[34]。但是18F-FDG-PET检查为有创性、价格昂贵和受正常脑代谢影响等特点限制了在ALS患者中的应用。近年来血氧水平依赖功能MRI（blood oxygen level dependent functional MRI，BOLD—fMRI）能够无创性的评估局部脑的活性，在静息态中通过记录血氧水平依赖的变化而进行脑认知相关区域功能连接的研究，发现ALS患者额叶、颞叶、扣带回等区域出现脑功能改变[35]。综上所述，虽然影像学技术的发展大大提高了对ALS认知及行为改变的复杂机制认识，可反映脑内相关区域的功能改变，但由于其临床异质性及发病起源的不同，暂未发现ALS患者认知及行为损伤特异性的改变。

6 神经电生理检测

神经电生理在诊断认知功能及行为改变方面尚不清楚，有研究表明ALS患者的失匹配负波（mismatch negativity，MMN）波形减弱、平均延迟增加与CWIT的变化相关，ALS患者的MMN变化反映了特定结构域的认知功能障碍，特别是参与执行功能的网络的损伤，例如无意识注意力转移和反应选择[20]。对ALS患者的行为研究表示有显著的定势转换障碍，转换相关的事件相关电位（event-related potential，ERP）可能是ALS患者执行功能障碍的敏感指标，发现ALS认知功能改变（特别是执行功能）与PSP（posterior switch positivity）振幅密切相关，PSP振幅降低并不反映ALS疾病的严重程度，而是执行功能领域的特定损害[7]。这些发现有利于疾病的早期发现，ALS患者认知改变的早期检测是至关重要的，但未来需要涉及更多的研究证实神经电生理在ALS患者认知及行为改变中的作用。

7 小结

认知及行为损害是ALS患者常见的非运动症状，目前病因及机制不完全明确，需要进一步的研究。ALS合并认知及行为障碍患者预后较差，ALS患者合并额颞叶痴呆、执行功能障碍是重要的不良预后指标[36]，识别ALS患者的认知及行为障碍越来越重要，因为认知及行为改变影响着患者的生活质量、预后，而且会增加照看者的负担和家庭的经济负担。希望临床工作中，能早期并准确认识ALS患者行为及认知功能损害，给患者制定合理的治疗方案及改善患者生活质量。