熊胆粉治疗肝胆系统疾病的研究概述

2018-01-22

中国民族民间医药 2018年5期

第二军医大学长海医院中医系，上海 200082

熊胆为熊科动物黑熊或棕熊的干燥胆囊，是临床常用的传统名贵药材。其味苦，性寒，归肝、胆、心、胃经，具有清热解毒、平肝明目、杀虫止血之功[1]。熊胆粉是人工引流熊胆汁的干燥品，作为天然熊胆的替代品已获得国家卫生部批准入药，经医学、药学研究证明，熊胆粉是安全、有效、质量可控的一类新药[2]。熊胆的临床应用历史悠久，从汉代到清代有366部中医药学典籍记录熊胆的功效应用，主要以治疗外科痔疮、儿科虫疾、痫证和眼科翳、障病证为主[3]。现代药理学研究[4-5]发现，熊胆具有镇咳、镇静、解痉、抗惊阙、解热镇痛、保肝、利胆、溶解胆石、抗菌、抗病毒、抗炎、抑制血栓形成、抗肿瘤等多种药理作用，在肝胆系统、心血管系统、呼吸系统、肛肠科、眼科等方面均有广泛应用。其中，熊胆粉在治疗肝胆系统疾病方面的作用日益受到重视，研究发现，熊胆粉可发挥多种药理作用并治疗多种急慢性肝胆疾病，应用前景广泛。现就熊胆粉治疗肝胆系统疾病的古代文献及现代药理作用、临床应用研究做一概述，为该领域的进一步研究提供参考。

1 古代文献

熊胆用药首见于汉末成书的《名医别录》，记录其药性属寒[6]。首次将熊胆用于治疗肝胆系统疾病的记载为唐代的《新修本草》。其曰：“熊胆，味苦，寒，无毒。疗时气热盛变为黄疸”[7]。此后，唐·孙思邈《千金翼方》、明·李中梓《雷公炮制药性解》、明·繆希雍《神农本草经疏》、清·张璐《本草逢源》均将此论述收录之。其中，《本草逢源》[8]认为熊胆“为时气热盛变为黄疸之要药”。明·李时珍在前代医家论述的基础上，在《本草纲目》中进一步完善熊胆的归经、功效及主治病证。其曰：“熊胆，苦入心，寒胜热，手少阴、厥阴、足阳明经药也。故能凉心平肝杀虫，为惊痫疰忤、翳障疳痔、虫牙蛔痛之剂焉”，认为其主治“时气热盛，变为黄胆，暑月久痢，疳心痛疰忤。治诸疳、耳鼻疮、恶疮，杀虫清心，平肝明目去翳，杀蛔、蛲虫”[9]。

古代医家在应用熊胆治疗肝胆系统病证时，主要取其清肝泻火、清热解毒燥湿之效，多用于实证[10]。如宋代《圣济总录纂要》[11]中以熊胆配伍胡黄连、青羊角蛇黄、青黛治疗胆气热口苦；金元医家张元素在《珍珠囊补遗药性赋》[12]中谓：“熊胆味苦寒无毒，可治天行热症诸疳”；明代《银海精微》[13]记录：“熊胆丸，治肝胆得热火邪为病，用清热解毒”；清·黄宫绣《本草求真》[14]认为熊胆“且能入脾而治黄疸、湿邪”；日本浅田宗伯《先哲医话》[15]认为“乱世人其气剽悍，肝胆气郁少。治世人其气游惰，肝胆气郁多。故宜以熊胆开其郁，令肝胆气达”。

在熊胆剂型应用上，除个别记载用鲜品外，多为干燥熊胆磨成粉。明·陈嘉谟《本草蒙筌》[16]认为熊胆“此品极优，须研绝细。任为丸散，勿用煎汤。治男妇时气热蒸，变为黄胆”。

王氏[3]通过对熊胆的整理研究发现，在从汉代到清代的660种中医药学典籍中，涉及熊胆的约有366部，应用熊胆及含熊胆方剂治疗的病症约为911条，治疗病种多用于眼疾(279条)、小儿诸疳(173条)、疮痈肿毒(121条)等。而其中与肝胆系统疾病可能有关的病症如胸腹胀痛(37条)、清热祛暑(50条)，记载相对偏少。

2 现代药理作用

现代药理学通过体内外实验证实，熊胆粉在治疗肝胆系统疾病方面具有保肝、利胆、溶解胆结石、抗肝纤维化、减轻肝脂肪变、抗肿瘤等多种药理作用。

2.1 保护肝脏高丰等[17]研究发现熊胆粉对四氯化碳造成的家兔肝损伤有保护作用，该研究观察到熊胆粉对线粒体有恢复和再生作用，促进肝细胞再生修复同时也促进肝脏的毛细胆管的再生，可使肝细胞超微结构提前修复，从而使动物肝损伤疗程缩短。金香子等[18]体外实验研究发现，掺入5 mmol浓度的四氯化碳的肝细胞同时掺入浓度为300 ug·mL-1的熊胆粉，可提高肝细胞的抗脂质过氧化能力，提示熊胆粉可通过稳定膜结构而起到保护肝细胞作用。同时，侯集瑞等[19]研究发现，熊胆茶不仅对四氯化碳和D-半乳糖胺致小鼠的肝损伤有保护作用，而且可提高免疫功能。

刘菁菁等[20]研究发现，熊胆粉对乙醇诱导的肝细胞损伤具有保护作用。熊胆粉对乙醇致肝脏损伤的保护作用与其主要成分熊去氧胆酸有关[21-22]。另外，刘学龙等[23]在动物实验研究中还发现熊胆粉具有醒酒及解酒的作用。

研究发现[24]，熊胆粉可以缓解环磷酰胺造成的小鼠肝脏毒性反应，提示熊胆粉有降低化学治疗药物毒副反应的作用，有作为肿瘤化疗辅助性药物的开发利用价值。

2.2 利胆、溶解胆石体内外实验证实[25]，熊胆粉可以降低胆汁中黏液、胆固醇的含量，增加总胆汁酸含量，改善成石胆汁成分，可以阻止胆固醇结石形成、促进其重新溶解。苏云明等[26]研究发现，熊胆能显著降低家兔食饵性胆固醇胆结石的发生率，具有预防食饵性胆结石形成的作用。

2.3 抗肝纤维化权明吉等[27]用二甲基亚硝胺(DMN)诱发大鼠肝纤维化，予400 mg·kg-1熊胆粉灌胃4 周，结果发现熊胆粉可以抑制DMN诱发大鼠肝纤维化。研究现已证实[28]，熊胆可通过抑制肝星状细胞激活与转化而减轻DNM所致肝损害，抑制肝纤维化形成，进而减缓肝硬化进程。

2.4 抗肿瘤熊胆粉具有抗癌活性，可通过多种作用机制抑制肝癌的发生、发展。研究发现[29]，活化的肝星状细胞能够诱导肝癌的增殖和迁移、提高肝癌的肿瘤易感性，在肝癌的发生、发展中扮演着重要作用。周剑寅等[30]用二乙基亚硝胺(DEN)诱发大鼠肝癌，用熊胆粉(200、400 mg·kg-1)给予荷瘤大鼠灌胃4周，结果熊胆粉不仅能减轻DEN的毒性反应，还可抑制DEN诱发肝癌的进程，其抑癌机制可能与抑制肝星状细胞活化并减轻肝损伤及肝硬化程度有关。

细胞凋亡失调、增殖失控与分化异常是各种肿瘤发生的最主要原因，因此，诱导肿瘤细胞凋亡和抑制细胞增殖及异常分化是肿瘤最基本的治疗方法。赵锦燕等[31]采用人肝细胞株HepG2构建裸鼠皮下移植瘤模型，给予熊胆粉(150 mg·kg-1)灌胃荷瘤小鼠，结果发现熊胆粉可以上调Bcl2-associated X蛋白(Bax)表达，同时下调B细胞淋巴瘤/白血病2(Bcl-2)、周期蛋白依赖性蛋白激酶4(CDK4)、细胞周期蛋白D1(cyclinD1)mRNA的表达，通过调控信号转导与转录激活因子3(STAT3)通路抑制肝癌细胞增殖、促进肝癌细胞凋亡来发挥抗癌作用。该团队研究还发现[32-33]，熊胆粉不仅可以通过线粒体依赖途径诱导肝癌细胞凋亡，还可下调Piml、Pim2、bcl-xl的表达，抑制荷瘤小鼠肝癌细胞的生长。熊胆粉能抑制细胞周期蛋白，阻滞细胞周期，抑制肿瘤细胞增殖，同时能抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR2)和血管内皮生长因子(VEGF)mRNA的表达，抑制肿瘤血管的生成，对人肝癌裸鼠移植瘤有明显抑制作用[34]。

研究发现，不同剂量的熊胆粉抗癌作用效力有差别。崔巍等[35]采用不同剂量熊胆粉联合环磷酰胺(CTX)与单用CTX治疗结直肠癌肝转移模型小鼠，结果发现，熊胆粉联合CTX治疗可降低脾脏及肝转移肿瘤中炎症细胞浸润，使荷瘤小鼠的生存率由单独CTX治疗的66.70%提高到75.00%～88.30%，提示熊胆粉可通过调节肿瘤微环境、减少对单核巨噬细胞等的募集起到抗炎作用，进而发挥抗肿瘤转移作用，其中低剂量熊胆粉与 CTX联合用药组作用最为显著。王硕等[36]研究发现，熊胆粉在100～1600 mg·kg-1剂量范围内对小鼠肝癌H22抑瘤率在36.00%～61.44%之间，以200～800 mg·kg-1剂量范围对肝癌H22的抑瘤率最高(达50%～60%)，200、400、800 mg·kg-1为熊胆发挥抗癌作用的最佳剂量，此结论为其作为抗肿瘤药物的进一步开发提供了初步的科学依据。

2.5 减轻肝脂肪变姜浩等[37]研究发现，熊胆粉能降低高脂肪饮食雌性豚鼠胆汁胆固醇浓度，提高胆汁胆汁酸浓度，减轻肝脂肪变，长期应用无明显的肝脏毒性作用，提示熊胆粉可治疗和预防脂肪肝。

3 现代临床应用

3.1 病毒性肝炎、肝纤维化、肝硬化熊胆胶囊治疗病毒性肝炎、肝硬化患者有较好疗效，尤其适用于有黄疸患者。秦山等[38]用熊胆胶囊治疗包括甲肝、乙肝、戊肝及甲乙肝合并感染的急、慢性病毒性肝炎患者78例，治疗4周后，87%的患者临床症状明显改善，总胆红素复常率为81%，而服用复方益肝灵的对照组仅有51%的患者临床症状得以改善，总胆红素复常率为40%，两组的转氨酶复常率均接近80%，熊胆胶囊组在改善临床症状及降黄疸方面明显优于复方益肝灵组(P<0.01)。陈明等[39]采用熊胆胶囊联合丹参治疗慢性乙型肝炎难治性黄疸患者(临床症状基本消失，肝功丙氨酸氨基转移酶基本恢复正常，但总胆红素>50 umol·L-1)，亦取得较显著疗效。熊胆注射液与熊胆胶囊的主要成分相似，均为熊胆粉提取物，只是纯度不同[40]。石丽霞等[41]应用熊胆注射液治疗黄疸型肝炎(包括急、慢性黄疸型肝炎、淤胆型肝炎、肝硬化、重症肝炎有黄疸者)280例，总有效率为96.1%，明显优于茵陈汤对照组(84.3%)及甘利欣注射液对照组(88.0%)。

肝纤维化是机体对各种慢性肝损伤的修复反应，是发展为肝硬化的必经之路。郭文等[42]采用熊胆胶囊治疗67例慢性乙型肝炎发现，治疗前后比较血清透明质酸(HA)含量明显下降，而对照组血清HA含量变化不大，提示熊胆胶囊有一定的抗纤维化作用，可能延缓慢性肝炎向肝硬化发展进程。

3.2 胆汁淤积性肝病熊去氧胆酸是目前公认的治疗胆汁淤积性肝病的一线药物[43]。研究发现，熊胆粉治疗胆汁淤积性肝病亦有较好疗效。刘艳红等[44]应用熊胆粉联合更昔洛韦治疗婴儿巨细胞病毒感染相关胆汁淤积性肝炎，结果发现治疗后血清总胆汁酸、总胆红素、直接胆红素均降低，肝内胆管宽度减小，治疗前后差异具有统计学意义(P<0.01)，而且黄疸开始消退时间、黄疸完全消退时间亦明显缩短；而单用更昔洛韦组治疗前后上述指标改善无统计学意义。妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)是围生儿病死的原因之一[43]，对于ICP目前尚无特别有效的治疗方法。贾美云等[45]应用熊胆粉联合思美泰治疗ICP，结果发现能有效缓解患者瘙痒症状，改善肝功能，降低早产率及剖宫产率，降低新生儿窒息率，减少围生儿并发症，提高围生儿的生存质量，从而改善患者的妊娠预后。

3.3 胆囊炎、胆结石房耿浩等[46]应用熊胆胶囊联合解痉止痛、抗感染等西药治疗急性胆囊炎患者，结果显示，熊胆胶囊治疗组总有效率为91.67%，疗效明显优于单纯给予西药的对照组(66.7%)。吴荣举等[47]及蒲东升[48]的临床研究亦证实熊胆胶囊治疗胆结石、胆囊炎有明显疗效。

4 结语

综上所述，熊胆粉治疗肝胆系统疾病有着广泛的药理作用及较少的不良反应，在慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝癌等肝病发展的各个阶段均能发挥作用，尤其对于肝脏肿瘤可从诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血管生成等多方面发挥抗癌活性，提示该药有着巨大的潜在药物开发及临床应用价值。但目前尚缺乏高级别证据的临床应用研究，关于熊胆粉对肝脏肿瘤的抑制作用尚处于动物及细胞实验研究阶段，故设计并组织开展熊胆粉对肝胆系统疾病(尤其是肝癌)疗效的多中心、随机对照研究具有十分重要的科学意义。

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