糖尿病并发骨质疏松发病机制的探究

王寒啸

（广西北海市人民医院内分泌科，广西 北海 536000）

糖尿病性骨质疏松（diabetic osteoporosis，DO）的定义是指在糖尿病的基础上出现了骨量减少，骨组织显微结构受损，骨脆性增加，骨强度下降，从而易发骨折，导致患者运动能力下降的一种全身性代谢性骨病[1]。糖尿病人群比正常人群更容易发生骨质疏松已经基本形成共识，其中1型糖尿病（T1DM）对骨密度的影响已经得到了充分的证明，文献报道，T1DM患者骨量减少和骨质疏松症患病率高达48%～72%[2]。而2型糖尿病（T2DM）患者的骨密度变化的情况就相对复杂，其中骨量增加、降低或者不变的情况均有文献报道[3]。但随着研究的进一步深化以及数据的进一步积累，T2DM也逐步被证实是导致骨质疏松的危险因素，美国国家骨质疏松症基金会在2014年版的指南中也提到了相关的观点[4]。本文将进一步探究糖尿病各个因素对骨质的影响。

1 高血糖状态对骨质的影响

血糖升高是糖尿病的最主要特征，长期的高血糖引起高渗性利尿，使得钙、磷等电解质排泄增多，肾小管对钙、磷的重吸收功能受到抑制。低血钙还会致使甲状旁腺素功能继发性增强，甲状旁腺激素分泌增加，导致破骨活动的增强，骨量减少，骨密度下降[5-6]。另外还有文献报道[7]，高血糖对成骨细胞具有毒性作用，可以直接加速成骨细胞的凋亡，还会抑制其成熟分化，同时葡萄糖也可以作为原始的能量来源刺激破骨细胞的活性，从而加重骨量的丢失。

2 胰岛素对骨质的影响

糖尿病的病理生理表现为胰岛素分泌和（或）作用缺陷，而成骨细胞的表面存在着相应的胰岛素受体，胰岛素可以与受体结合，对骨形成起到调控作用，作用机制主要通过刺激骨细胞核苷的生成，增加骨胶原的合成，增加骨钙的沉积。文献报道，把胰岛素加入到相同浓度培养基中后，可以使得成骨细胞数目明显增加，原因是骨髓间充质干细胞（BMSC）可以在胰岛素的作用下向成骨细胞分化，并减轻了高血糖对BMSC向成骨细胞转化的抑制作用[8]。

3 胰岛素样生长因子1（IGF-1）对骨质的影响

IGF-1在成骨细胞以及破骨细胞上均可与其受体结合，从而调节两种细胞增殖与代谢，是维持两种细胞之间平衡的重要因素[9]。目前许多研究都证实了IGF-1水平下降是造成骨质疏松的危险因素[10-11]。糖尿病患者在长期的高血糖状态下，抑制了IGF-1的分泌与释放，从而影响了骨形成，最终可导致骨质疏松的发生[12]。

4 糖基化终末产物（AGEs）对骨质的影响

众所周知，长期的高糖状态可导致AGEs在体内的大量堆积，这是形成糖尿病诸多并发症的基础之一。当AGEs与细胞表面的受体结合，通过促进单核/巨噬细胞产生多种炎性因子如白细胞介素（IL）-1、IL-6、TNF、脂联素等，促进了破骨细胞的活性，加速了骨吸收，对骨质疏松的发展起到了推动作用[13]。同时，AGEs可以引起BMSC的凋亡，阻止其成骨分化，引起成骨作用的降低，促进骨质疏松的发生[14]。

5 糖尿病慢性并发症对骨质的影响

诸多研究也证实了糖尿病的慢性并发症对骨代谢是有比较明确的影响的。其中糖尿病微血管病对骨代谢的影响最为明显和直接。糖尿病血管病变会引起血管分布的改变和血管形态的重构，直接影响骨的血液供应。同时，糖尿病导致毛细血管内皮细胞变性甚至坏死，导致内皮功能下降，血管的通透性发生改变，基底膜增厚，也会进一步增加骨的缺血，加速骨质疏松的发生[15]。糖尿病肾病时因肾小管滤过及重吸收功能损害，引起低蛋白血症、低钙血症等，从而导致骨营养不足，骨生成障碍以及骨破坏增强。而糖尿病视网膜病变主要是因视力下降导致因患者活动减少，骨骼锻炼及康复收到限制，从而也导致骨质疏松的发生[16]。

6 降糖药物对骨质的影响

临床上对骨质影响存在比较大争议的一类药物为噻唑烷二酮类药物（TZDs）。该类药物能增强过氧化物酶增殖体活化受体γ（PPARγ）的活性，能促使BMSC向脂肪细胞分化，同时抑制成骨细胞分化和生长，从而影响骨形成[7]。有文献报道，服用噻唑烷二酮类药物的绝经后女性的骨量较未服用者以每年0.61%的速率丢失，同时还发现此类患者血清骨钙素水平出现下降[8-9]，所以说TZDs可能会影响糖尿病患者的骨形成。而其他的降糖药如磺脲类、钠糖转运子2（SGLT-2）受体抑制剂等也曾有文献报道可能会对糖尿病患者的骨量存在威胁[10-11]，但此类观点尚未得到普遍共识，仍需进一步研究探讨。

7 其他因素对骨质的影响

除了上述的因素外，可能还有其他因素与DO的发生有着或多或少的联系。比如瘦素、性激素、维生素D等激素可能也参与了骨代谢的过程[12]。遗传因素在DO的发生发展上可能也起到一定的作用[12]。但目前这些学说还没有比较明确的定论，未来仍需进一步研究。

8 总 结

糖尿病的患病率相当高，糖尿病人群非常庞大，其并发症危害十分巨大，其中骨的并发症也是重要的一部分。糖尿病导致骨质疏松的发生是多种因素共同参与的结果，其发病机制相对复杂。糖尿病性骨质疏松的致残率、致死率也很高，对患者、对家庭以及社会都会带来沉重的负担。所以，尽可能的明确糖尿病性骨质疏松存在的发病机制，可以我们对DO及早全面的进行预防和治疗，对减少糖尿病患者的骨损害，提高生活质量有着重要的临床意义。