更年期女性代谢性疾病发病及干预进展

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(广东省妇幼保健院，广东 广州 510000)

更年期是妇女从成年进入老年期必须经历的一个生理阶段，这一过程卵巢功能逐渐减退，伴有雌激素水平的逐渐下降，一般可持续5～10年。在这段时间，因雌激素水平的变化，容易导致各种代谢紊乱，包括脂代谢异常、糖代谢异常等代谢综合征[1]。如不及时干预纠正，可加剧代谢紊乱，进展为不可逆的代谢性疾病，如心血管疾病、糖尿病、骨质疏松，甚至老年痴呆等近远期并发症[2-4]。

1更年期女性代谢综合征的发病情况

代谢综合征(metabolic syndrome,MS)是指人体蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理过程，根据中华医学会糖尿病分会对MS的诊断标准：①体质量指数(body mass index,BMI)≥25kg/m2；②甘油三酯(triglyceride,TG)≥1.7mmol/L；③女性高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)<1.0mmol/L；④收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg；⑤空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)≥6.1mmol/L和(或)已诊断为糖尿病(diabetes,DM)的患者。符合以上5项标准中的3项即可诊断为MS。

据中国预防医学会妇女保健分会统计，截至2015年我国40～60岁女性占总人口数的11.28%，预计到2030年我国50岁以上的妇女将增加到2.8亿以上。Cameron等学者在2004年统计了多个地区更年期女性中合并代谢异常的患病率为30%～61%，由于代谢因素与很多因素有关，因此各个地区更年期女性代谢异常的发生率也有所不同。Zhou等[5]学者研究了我国东北农村地区的6 022名围绝经期女性，发现绝经前发生代谢异常的女性大约占总调查人数的33.1%，绝经后女性发生代谢异常的比例大约为55%，并且绝经后5～9年是代谢发生紊乱的高峰时期。Namazi等[6]学者研究伊朗地区的绝经后女性，结果显示发生合并代谢异常的女性约为41.2%。Marchi等[1]研究了巴西西部958例围绝经期女性，发现这部分人群中约18.5%的女性合并有代谢问题，其中在绝经前合并代谢问题的女性有9.4%，绝经后合并代谢问题的女性有22.2%，此外，他们还发现年纪越大发生代谢异常的可能性越大。Sharma等[7]学者收集了印度北部350名围绝经期女性进行前瞻性研究，统计发现约有62.6%的女性发生代谢紊乱，且绝经前与绝经后女性的发病率比较无差异。因此无论是从发病人群数量方面，还是远期危害性方面，关注更年期妇女代谢问题的干预都非常重要。

2更年期女性代谢紊乱的机制

更年期女性出现代谢问题的原因，目前并不十分清楚。早期学者认为更年期女性发生胰岛素抵抗、腹部肥胖、血脂异常和高血压等疾病是由于失去雌激素的保护作用，并且血液循环中雄激素增加，促炎性细胞因子、活性氧、血管舒缩因子都在其中发挥了重要的作用。Quinn等[8]学者研究更年期女性脂代谢异常的机制，他们发现当雌二醇、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone ,FSH)和肝糖皮质激素受体信号之间的调节轴发生中断，可以促进肝脏脂肪变性。Olszanecka等[9]学者研究胰岛素样生长因子结合蛋白2(Insulin-like growth factor binding protein 2, IGFBP-2)在围绝经期女性中的作用，认为IGFBP-2水平下降可能在血压调节和亚临床左心室舒张功能障碍的发生中起作用。

3更年期女性的代谢特征

3.1更年期女性合并有脂代谢紊乱

脂代谢紊乱是围绝经期女性较为常见的代谢异常。Sharma等[7]学者对350名围绝经期女性各种代谢成分进行检测，他们发现有83%的女性腰围增大、71%的女性有高血压、55%的女性HDL异常、40%的女性TG偏高，并且绝经后女性相比绝经前女性，TG和总胆固醇(total cholesterol,TC)都较绝经前高。Zhou等[5]学者发现绝经后妇女的TG水平普遍偏高。陈建芳等学者在2017年统计我国围绝经期女性的脂代谢特征，他们收集了963例围绝经期女性，发现所有参与者中高TC血症比例为13.3%，低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)升高比例为15.0%，在绝经前期过渡到围绝经期、绝经后期的过程中，高TC血症及LDL-C升高的发生率显著上升；并且发现促卵泡生成素(follicle stimulating hormone,FSH)≥40IU/L是发生高TC症和低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)升高的危险因素。Razmjou等[10]在为期5年的纵向队列中观察了102例绝经前女性，他们发现与观察前比较，这些女性的腰围、TG、TC、LDL都显著增加。Matthews等[11]学者研究了处于绝经前1年时间内的863名围绝经期女性，发现这些女性在这一年中LDL显著增加；载脂蛋白A1也有增加，但是增加的不明显。

人工绝经女性与自然绝经女性相比，更易发生脂代谢等方面的代谢紊乱[12]。

3.2更年期女性合并有糖代谢紊乱

Zhou等[5]学者发现绝经后的女性更易发生血糖异常，且在绝经后5～9年发病率最高。Marchi等[1]学者在调查围绝经期女性代谢问题的研究中发现，大约有36%的女性合并有糖代谢异常，但绝经前后妇女的空腹血糖比较无差异。虽然空腹血糖在绝经前后无明显差异，但围绝经期女性的性激素结合球蛋白(sex hormone-binding globulin,SHBG)水平与2型糖尿病发生有关。患2型糖尿病的围绝经期女性，绝经后其收缩压和腰围较绝经前显著增加，而TG、舒张压和HDL绝经前后无明显差异。

3.3更年期女性合并有尿酸代谢紊乱

更年期女性也常常伴有尿酸代谢异常，Techatraisak等[13]学者评估泰国绝经后妇女的尿酸情况，发现在调查的740名绝经后女性中，患有高尿酸血症的患者占21.9%，且患高尿酸血症的女性发生MS的有43.8%，而尿酸正常的女性发生MS的只有21.8%，因此他们得出预防和治疗高尿酸血症可以减少绝经后女性心血管疾病。

3.4更年期女性合并有氨基酸代谢紊乱

在氨基酸代谢方面，Iida等[14]学者调查亚洲绝经后妇女的氨基酸及其代谢产物与MS的关系，他们通过对1 422名亚洲女性进行调查分析，发现其血浆中多种氨基酸水平升高，包括支链氨基酸、丙氨酸、谷氨酸和脯氨酸，并且这些氨基酸与MS的发生密切相关。

4更年期女性代谢问题的干预与效果评价

虽然更年期女性合并代谢异常的机制并不明确，但是有大量的研究证实更年期女性早期代谢情况是可以逆转与干预的。如果更年期女性的代谢问题一直得不到有效的干预，可导致如血管变性、动脉粥样硬化形成和胰岛素抵抗等不可逆的病理变化，而此时如果干预也只能延缓疾病的发展。因此Aparicio等[15]学者提倡对处于围绝经期女性的各项代谢指标进行监测，以期能尽早发现代谢风险并进行干预。目前干预的原则以健康膳食、健康生活方式及结合个体差异的雌激素补充治疗等综合干预为主。

4.1体力活动在更年期合并代谢紊乱女性中的应用

针对更年期合并有代谢问题的女性可以考虑激素替代治疗、中医药等治疗，但是目前最为推荐的干预方法应是生活方式的改变、适度的体力活动和健康的饮食。有关家庭型跑步机训练对绝经后妇女心外膜和腹部脂肪组织的影响，Fornieles González等[16]学者对绝经后的女性进行为期16周的跑步机训练计划，训练完成后对比对照组发现，家庭型跑步机训练对心外膜脂肪和腹部脂肪有明显改善作用。Mandrup等[17]学者对绝经前后的女性进行了为期3个月的高强度的有氧训练，发现这些训练可以降低舒张压、TC、LDL以及改善血浆胰岛素的浓度，进而降低2型糖尿病和心血管疾病的发生。但是并不是所有的训练都能改善更年期女性的代谢问题。Cardoso等[18]学者提出不管是围绝经期的哪个阶段，阻力训练都不能改善更年期女性的代谢情况。

4.2膳食改变在更年期合并代谢紊乱女性中的应用

膳食改变对更年期女性的代谢也有影响。Rodriguez-Cano等[19]学者研究显示消除饮食中高能量精制谷物可以增加空腹血糖正常的可能性，低脂饮食可以降低舒张压和提高HDL；同时，消除饮食中的高脂成分可以减少空腹血糖受损的可能性高达60%。因此，针对不同情况的围绝经期女性，应制定灵活、个性化的膳食干预方案。Hong等[20]学者研究了有关水果对围绝经期女性代谢影响方面的研究，他们发现水果摄入量与绝经前女性的血压呈负相关，而绝经后的妇女摄入更多的蔬菜可以预防MS的发生。除了膳食的改变能影响更年期女性的代谢情况，维生素的补充也能引起代谢的变化。Schmitt等[21]学者研究463名绝经后的女性，发现有68%的女性缺乏维生素D，并且维生素D水平低的妇女其TC、TG、胰岛素抵抗的水平都比维生素D水平充足的人高；因此他们得出维生素D缺乏的患者更易患MS。Godala等[22]学者则认为补充抗氧化维生素A、维生素C和维生素E对绝经后女性MS有改善作用。

4.3激素替代治疗在更年期合并代谢紊乱女性中的应用

更年期女性需要使用激素替代进行治疗，但激素对代谢的影响一直备受争议。针对这个问题许多学者进行了相关方面的临床研究。Carrasquilla等[23]学者针对激素替代治疗使用情况进行了一项基础人群的队列研究，他们发现在绝经后的早期(0～5年)，无论激素替代治疗的用药种类、给药途径或者持续时间，激素替代与中风事件风险增加无关；因为此时血管还处于病变的初始阶段，如能及时补充雌激素，则可以延缓甚则逆转心血管疾病的发生发展；在绝经后期(>5年)进行激素替代治疗，则发生中风事件的风险会增加，因为此时血管形成动脉粥样硬化斑块，即使补充雌激素也不能逆转这种病理过程，而且会导致栓子的脱落，因此干预应尽可能在激素替代治疗的“窗口期”进行。为降低血栓及脂代谢等紊乱的发生，更年期女性常采用小剂量的雌、孕激素。

Pu等[24]学者针对小剂量雌二醇和结合雌激素运用于绝经后女性的代谢问题进行了荟萃分析，他们发现绝经后的女性使用雌二醇方案的激素替代治疗可以改善TG和舒张期血压，而使用结合雌激素的治疗方案能提高HDL和降低LDL。使用雌孕激素替代疗法的女性其空腹血糖正常的可能性比没有替代治疗的女性高，且低剂量的激素替代治疗降低了女性发生2型糖尿病的风险，使得2型糖尿病得到更好的控制；同时他们还得出激素替代治疗可以显著降低血清中总TC和LDL，略微的升高HDL。因此可以看出，小剂量的激素替代疗法不仅能缓解“窗口期”围绝经期女性相关激素缺乏症状，它还可以改善相关代谢情况，进而降低并发症的发病率。

综上所述，更年期的女性容易发生代谢紊乱，在脂代谢方面主要以TG、TC、LDL增加为主；在糖代谢方面，更年期的女性易发生2型糖尿病；且氨基酸和尿酸也常发生代谢异常，但这些代谢发生紊乱的具体机制仍不明确；更年期女性早期发生代谢问题是可以逆转的，因此“窗口期”的代谢干预方法也成为研究的热点；在众多干预方法中，生活方式的改变、中度体力活动和健康的饮食是最为推荐的方法。小剂量的激素补充治疗在一定程度上可以改善代谢问题。但对于更年期女性合并代谢问题具体的发病机制、干预的时机及干预持续的时间，以及对已发生代谢问题的绝经期女性干预控制的措施及效果等还需进一步研究探讨。