参附注射液对感染性休克患者的血流动力学影响的研究进展*

陈 鹏 郭瑞敏 孙燕妮

（上海中医药大学附属普陀医院，上海 200062）

国外的流行病学研究显示，感染性休克患者的病死率平均高达42.9%，所有其他原因引起的医院病例死亡率均已下降，但严重脓毒症病例死亡率的百分比仍持续增加，严重脓毒症或感染性休克已被证实可以独立于其他因素显著增加死亡率［1-3］。感染性休克从其症状和病机演变来看，归属于中医学“厥证”“脱证”范畴，表现为机体阴阳失衡，气血逆乱，脏腑衰竭，病情十分凶险，死亡率极高。参附注射液是古方《参附汤》的一种制剂，具有回阳救逆、益气固脱的功效，临床广泛运用于阳气暴脱型厥脱证［4］。参附注射液具有明显改善感染性休克患者血流动力学的作用，具有抗休克，稳定血压，改善微循环，改善组织器官功能，减轻组织缺血及再灌注损伤，提高免疫力等作用，它治疗感染性休克可充分发挥中医药多层次多靶点的特点和标本兼顾、整体治疗的优势。现针对参附注射液改善感染性休克患者的血流动力学等有关研究综述如下。

1 抗休克

感染性休克患者有效循环血流量不足，平均血压低于65 mmHg，组织处于严重缺血缺氧低灌注状态，极易发生多脏器功能衰竭而死亡；临床治疗中患者休克状态必须力争在1～4 h内纠正，稳定血压，增加心输出量，改善微循环，使患者在 12～24 h 脱离危险期［5-7］。现代药理学研究表明，参附注射液主要成分是人参皂苷和乌头类生物碱，二者具有α、β受体激动剂样作用，能够抗休克、升高并稳定血压，同时增加冠状动脉血流量，降低心肌耗氧量，提高心肌收缩功能，增加心脏排血量，提高组织器官对缺血缺氧的耐受能力，升高动脉血氧分压和血氧饱和度，改善休克状态等作用［8-10］；孙晓霞等发现，人参皂苷能够明显升高LPS休克大鼠的低血压，改善休克状态，并在一定程度上保持心肌细胞膜的完整性，降低心肌酶活性，减少胞内酶释放，保护心肌细胞的结构和功能，减轻心肌细胞超微结构的损伤程度等［11］。陈信义等研究表明，乌头类生物碱具有强心、镇痛、抗炎、抗肿瘤、调节免疫等临床作用［12］。根据中医药理论分析，休克、心衰等急危重症多表现为阳虚证候，以人参、附子为主要成分的参附注射液具有回阳救逆，益气固脱的作用，与中医药理论药证相符，多用于休克、心衰的抢救，临床效果显著。黄琼等通过参附注射液对急性心衰大鼠血流动力学的研究显示，参附注射液能够加强心肌收缩力，降低外周血管阻力，改善末梢微循环，解除血管痉挛，增加组织血氧供应，成为辅助治疗休克的常用药物之一［13］。王华平等观察发现，在常规抗休克疗法基础上加用参附注射液，抗休克效果更加显著，明显缩短患者意识状态恢复时间和接受治疗总时间，明显减少患者休克状态，缩短住院时间［14］。

2 改善血流动力学相关指标

感染性休克患者休克状态时血流动力学不稳定，血流分布异常，组织灌注不足，机体器官严重缺血缺氧，时刻危及生命。在临床治疗中，发现参附注射液能够通过增加心脏输出量及外周血管阻力，提高组织灌注和氧代谢利用率，提高动脉血氧分压和血氧饱和度及应激能力，明显改善患者血流动力学相关指标，纠正患者早期休克状态，降低病死率。岳胜等通过运用无创心排出量检测仪发现，与常规抗休克治疗相比较，加用参附注射液能够明显增加感染性休克患者心输出量指数、外周血管阻力指数、胸腔内总容量，降低患者血乳酸浓度，改善心功能［15］。黄小洵报道应用PiCCO观察参附注射液对感染性休克的治疗中，发现参附注射液通过改善患者血流动力学状态，提高心脏功能、降低血管通透性，减少血管外肺水等作用，能够明显降低感染性休克患者的病死率及住院天数［16］。卓道勤等研究表明，参附注射液能够降低感染性休克患者心脏前负荷、增加后负荷、改善组织低灌注，同时具有稳定血压的作用，从而纠正患者血流动力学紊乱的状态，并能够减少血管活性药的用量和使用时间［17］。崔颖等在对照组西医常规基础上，加用参附注射液治疗感染性休克作为治疗组，发现治疗组APACHEⅡ及SOFA评分均较对照组明显降低，治疗组脱离呼吸机时间及住ICU时间也明显少于对照组［18］。

3 改善微循环

在感染性休克过程中患者机体有效循环血流量锐减，组织器官灌注不足，严重缺血缺氧，随之发生功能障碍和代谢紊乱，形成微循环障碍，其严重程度（缺血期、淤血期、播散性血管内凝血期）与休克的严重程度具有高度一致性，微循环障碍学说奠定了感染性休克发病机制的基础［19］。研究表明参附注射液通过保护血管内皮细胞、降低机体全血黏度，扩张微动脉、加快血流速度，改善血液流态，从而改善微循环状态，起到抗休克的作用，并减少患者并发症，对感染性休克患者具有保护作用［20］。乔宋璇等研究发现，感染性休克早期，参附注射液可以提高组织细胞的携氧能力，舒张微循环血管，改善血管痉挛，增加组织器官血氧供应，提高微循环的血液流速，提高乳酸清除率，及时有效地改善微循环障碍，从而更快地纠正休克状态，改善患者的预后［21］。王俊英等研究发现，参附注射液能够显著提高血管弹性，减轻血管外肺水，提高组织灌注，增加氧供，改善微循环障碍［22］。Yang F等研究参附注射液对不同微循环状态的影响中发现，参附注射液能够扩大耳廓微动脉和毛细血管直径，增加毛细血管的密度和血流速度，同时对脓毒症小鼠的肢体温度下降有显著的抑制作用［23］。

4 调节凝血/抗凝及纤溶系统的平衡

感染性休克的发病过程中，机体内毒素和免疫复合物等致病因子直接损伤血管内皮细胞，引起大量组织因子释放，外源性的凝血系统被激活，同时释放多种活性物质，导致纤溶激活物减少，抑制物增加，大量血小板被激活并聚集黏附，致使血液凝固性增高，伴随血管通透性增强，血浆水份外渗，血液浓缩，红细胞比积相对增高，产生高黏滞状态，且在液体复苏过程中液体的大量应用，机体凝血机制进一步紊乱，同时伴随着血清炎性因子水平继续升高，很容易发生弥散性血管内凝血（DIC）、多器官功能衰竭（MODS）等并发症，患者死亡率极高［24］。有关研究表明，参附注射液通过调节凝血-溶血系统，能够抗血小板聚集，减少血浆蛋白质和脂质的含量，降低血液黏稠度，改善血液流变性和凝血功能障碍，减缓休克的进程，达到降低临床DIC、MODS的发生，减少患者死亡率。刘继宝等研究表明，参附注射液具有明显改善凝血功能障碍的作用，减少DIC发生的机率［25］。陈文元等研究发现，参附注射液能够明显减轻轻、中度休克患者机体的高凝状态，改善休克晚期的凝血功能紊乱，同时可以减少大量液体复苏带来的不良影响，降低休克晚期DIC的发生率，减少病死率，并对患者预后有重要价值［26］。

5 改善组织缺血再灌注

感染性休克发病过程中机体组织细胞大量缺血缺氧，主要靶器官出现不可逆性损伤，致使患者发生严重的并发症，病死率增加。目前，缺血再灌注的机制研究主要集中在自由基的作用、细胞内钙超载和白细胞的激活等［27-29］。大量研究表明，参附注射液具有清除羟基自由基，抑制脂质过氧化，减少氧化应激反应，减轻氧自由基的损伤，抑制核因子κB活性，减弱肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6的生成，增强机体对缺血缺氧的耐受力，减少组织器官的损伤。Zhen SY等通过对大鼠心肌缺血再灌注损伤的实验研究表明［30］，参附注射液能够抑制缺血/再灌注对心肌组织超微结构的损伤，减少急性心肌梗死的面积［31］。Li Y等研究表明，参附注射液对心肌缺血/再灌注损伤具有明显的保护作用，能够不同程度恢复左心室收缩压、心室内压最大变化速率，降低左室舒张末压，抑制丙二醛、乳酸脱氢酶、肌酸激酶的升高，增加超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和细胞能源Na+-K+-ATP酶及Ca2+-ATP酶的活性，并通过清除羟基自由基，抑制脂质过氧化，减轻缺血再灌注损伤，减少心肌梗死面积，减轻机体重要靶器官的损伤［32-33］。此外，参附注射液通过抑制氧化应激反应，减弱氧自由基的损伤，对于恢复短暂性局灶性脑缺血损伤具有较好的疗效［34］，并能够明显减轻肺组织缺血再灌注的损伤，减少肺、肝和肾脏的病理性损伤［35-36］。在大鼠肠黏膜缺血再灌注的研究中，发现参附注射液能够抑制肠组织中NF-κB的活性、减少TNF-α的表达，保护肠黏膜缺血再灌注损伤［37］。

6 保护多脏器功能

器官功能损害是MODS的前期表现，也是感染性休克患者发病过程中常见的临床并发症。众多研究表明，参附注射液通过改善血流动力学紊乱，直接或间接减轻器官功能损害，提高感染性休克患者的存活率，降低病死率，明显改善预后，提高生存质量。Zhen SY等通过光镜和电镜观察大鼠心脏缺血再灌注损伤模型，结果显示参附注射液能够明显减轻心肌病理坏死变性的程度［38］。NI J 等［39］研究发现，参附注射液能够抑制心肌纤维化的进展、减轻心室重构，改善心功能。Wang ZF等［40］研究认为，参附注射液预防脑缺血再灌注损伤的机制，与其减弱兴奋性氨基酸毒性、阻断钙离子超载及改善抗氧化能力等有关。李洁发现，参附注射液可以改善呼吸衰竭患者血清前白蛋白、超敏C反应蛋白的水平，减轻呼吸系统的损害［41］。 林孟相等［42］发现，用大黄联合参附注射液能够提高急性呼吸窘迫综合征患者的氧合指数，纠正低氧血症，缩短患者的机械通气时间，减少发生呼吸机相关的并发症。陈如杰等发现，参附注射液对脓毒性休克患者急性肾损伤具有保护作用［43］，能够减轻急性肾缺血再灌注损伤，提高超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛的含量［44］。胡剑江研究发现，参附注射液通过减轻肝脏脂质过氧化损伤改善肝功能，并提出其与改善肝脏超微结构、减轻肝窦淤血、减少白细胞嵌顿和激活、抑制炎症反应、减弱细胞的黏附与浸润、增强细胞抗氧自由基毒性等有关，为毒损肝络理论提供一定的科学资料［45］。

7 展 望

现代医学认为感染性休克患者血流动力学不稳定，机体处于循环衰竭的边缘，对此采取的综合治疗措施如：6 h集束化治疗、积极去除感染病灶、抗休克、激素冲击、运用血管活性药物、纠正水/电解质及酸碱平衡紊乱等。尽管如此，感染性休克的临床并发症和病死率仍居高不下。众多研究表明参附注射液具有稳定患者血流动力学的作用，能够明显减少临床并发症的发生，保护重要脏器，提高免疫功能，并能减少患者对血管活性药物的依赖性，减少激素冲击的次数，尽早脱离休克状态，减少死亡率。因此，无论是在感染性休克的早期复苏还是后续的器官功能支持治疗中，均能发挥独特的功效，对感染性休克的治疗和预防并发症均起到弥补的作用。但在临床应用过程中，还应更加深入的对参附注射液进行研究与探索，注意中医药的辨证论治，以便将其科学有效的应用于临床，充分发挥中医药的特色优势。

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