无菌性脓疱病研究进展

阮叶平 郑捷

200025上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤科通信作者：郑捷，Email：jie-zheng2001@126.com

无菌性脓疱病系非感染性非毛囊性脓疱病，临床表现为脓疱、发热、全身炎症反应。分为泛发型及局限型，泛发型包括全身泛发性脓疱性银屑病（GPP）、急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）、角层下脓疱病（SPD）、自身炎症性脓疱病；局限型包括掌跖脓疱病、连续性肢端皮炎（ACH）、SAPHO综合征（滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚、骨髓炎综合征）、皱褶部位无菌性脓疱病（amicrobial pustulosis of the folds，APF）。

一、分类

（一）泛发型无菌性脓疱病：

1.GPP：是银屑病亚型，表现为突发弥漫红斑脓疱伴系统症状。法国发病率为 0.6/106［1］，日本患病率为 7.6/106［2］。目前大部分学者认为疱疹样脓疱病是脓疱性银屑病的孕妇型。

2.AGEP：以脓疱表现为主的药疹。欧洲重型药疹研究中心自1997—2001年共有150例AGEP报道［3］。

3.SPD：1979年，Sneddon Wilkinson首次描述了SPD，为罕见的嗜中性皮病。由于疾病罕见，难以与其他疾病鉴别，该病至今无流行病学研究［4］。

4.自身炎症性脓疱病：是一类遗传性、反复性、炎症性疾病，表现为皮肤脓疱，伴或不伴其他器官的累及；因为特异抗原、抗体及致敏性T细胞缺如，该病不能用自身免疫病解释，而归因于固有免疫异常，往往是由于单个基因突变导致的疾病［5］。本文主要讨论2009年发现的白细胞介素1（IL-1）受体拮抗剂缺乏综合征（DIRA）［6］，2011年发现的IL-36受体拮抗剂缺乏综合征（DITRA）［7］和2012年发现的CARD-14相关脓疱性银屑病（CAMPS）［8］。

（二）局限型无菌性脓疱病：

1.掌跖脓疱病：1974年，Uehara提出掌跖脓疱病，为掌跖部位慢性脓疱性皮炎。目前大部分观点认为掌跖脓疱性银屑病与掌跖脓疱病是一类疾病。但仍有观点认为掌跖脓疱性银屑病伴有掌跖部位或其他部位的斑块，而掌跖脓疱病为累及末端汗管的掌跖部位无菌性脓疱。

2.ACH：1890年，Hallopeau提出这一类疾病，为局限型脓疱性银屑病的一个亚型，表现为指尖、趾尖脓疱并局部、缓慢扩散。

3.SAPHO综合征：1987年，Chamot提出这一综合征，主要累及皮肤和骨关节系统，皮肤表现为掌跖脓疱病和痤疮。

4.APF：1991年Cricks首次提出这一类疾病，是罕见的皮肤皱褶部位无菌性脓疱病，发生在患有自身免疫性疾病的女性。至今有40余例报道［9］。

二、无菌性脓疱病的发病机制

（一）泛发型无菌性脓疱病：

1.GPP：目前致病机制暂未明确，但研究提示与天然免疫相关，患者存在与天然免疫相关的基因（如IL-36RN、CARD14）突变［10］，且与粒细胞趋化相关的基因表达较正常人群明显上调［11］。Andrew Johnston发现PP皮损中性粒细胞和单核细胞多于寻常性银屑病（PV），天然免疫相关细胞因子如IL-36、IL-1、肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-17A、CXC趋化因子1（CXCL1）、CXCL2、CXCL8也均高于PV［11］。

2.AGEP：由药物特异性T细胞介导。活化T细胞迁移至表真皮，通过释放穿孔素、颗粒酶B及FAS配体诱导角质形成细胞（KC）凋亡，形成表皮水疱。水疱中T细胞和KC释放IL-8，使中性粒细胞迁移至水疱，形成脓疱［12］。CD4+T细胞同时也释放Th1细胞因子如γ干扰素（IFN-γ）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等［13］。58%的AGEP患者致敏药物斑贴试验阳性［14］。IL-17、IL-36也参与发病，患者皮损、血液中IL-17，IL-22升高［15］，KC在上述细胞因子介导下释放CXCL8［16］；AGEP患者IL-36RN基因突变频率为普通人群的4倍［17］。

3.SPD：属于嗜中性皮病，暂无明确致病机制，可能与TNF-α、Th2相关。SPD患者常合并其他TNF-α相关疾病，使用TNF-α抗体皮损可得到缓解，脓疱中TNF-α、IL-8以及C5a升高，提示SPD与TNF-α相关。而SPD患者血清中胸腺活化调节趋化因子（TARC/CCL17）升高提示Th2途径的参与［18］。

4.自身炎症性脓疱病：DIRA突变基因位于2号染色体，编码IL-1RN。IL-1RN表达缺陷，无法与IL-1α、IL-1β竞争结合IL-1R，以至IL-1R下游的信号被放大，产生炎症［19］。生理情况下，IL-1α与IL-1β被细胞膜表面跨膜复合体（IL-1R1以及IL-1RAcp）识别后，通过Myd88通路导致瀑布反应。IL-1RN作为IL-1α与IL-1β的拮抗剂，竞争性结合IL-1R，抑制炎症，是IL-1信号通路的关键调节点。DITRA是因IL36-RN基因突变使IL-36受体拮抗剂（IL-36Ra）缺乏，IL-36信号放大而致病。IL-36a，IL-36b和IL-36c是促炎因子，与IL-36R和IL-1RAcP结合，可被IL-36RN竞争性结合。IL-36对于中性粒细胞有强大的募集作用［20］。IL-36a过度表达的小鼠表皮发生上皮增厚、过度角化、伴炎症细胞浸润［21］。IL-36与其他促炎因子协同，通过激活NF-kβ［22］，共同促使KC发生炎症反应以及树突细胞激活。CAMPS是CARD14基因突变导致的银屑病，CARD编码Caspase招募结构域，CARD14表达在KC上，可激活NF-κB信号。CARD14表达上调时，NF-κB信号放大，从而导致银屑病、毛发红糠疹等。伴有PV的GPP［23］患者及不伴有PV的GPP［24］患者均存在CARD14突变。

（二）局限型无菌性脓疱病：

1.掌跖脓疱病：①基因水平，IL-36RN、CARD14突变也可在掌跖脓疱病患者中发生［25］；②细胞水平，掌跖脓疱性银屑病皮损中T细胞较掌跖银屑病少［26］，IL-22+肥大细胞较多，提示固有免疫参与掌跖脓疱病的发生；同时CXCL1、CXCL2、CXCL8等趋化因子升高，提示中性粒细胞参与掌跖脓疱病的致病；IL-6、IL-17A、IL-19升高提示IL-17A通路也在掌跖脓疱病中发挥作用。

2.ACH：作为银屑病的一个亚型，目前暂无相关致病机制研究的系统报道，仅有1例关于ACH患者存在IL-36RN突变的报道［27］。

3.SAPHO综合征：病因不明。目前怀疑的致病基因有PSTPIP2、LPIN2、NOD2、PSTPIP1等，然而均未被证实。故而认为SAPHO综合征可能是多基因疾病。目前研究仅发现SAPHO综合征患者外周血Th17细胞升高，中性粒细胞在体外刺激后IL-8、IL-18表达明显失调［28］。

4.APF：研究发现APF皮损中IL-8、TNF-α、IL-17、基质金属蛋白酶9（MMP-9）、血管内皮生长因子（VEGF）等高度表达［29］，提示APF主要致病细胞为中性粒细胞，同时T淋巴细胞通过招募激活中性粒细胞起协同作用，最终产生MMP损伤皮肤。

三、无菌性脓疱病的临床与病理表现

（一）泛发型无菌性脓疱病：

1.GPP：临床以红斑以及无菌性脓疱为主要表现，其中常包括：①von Zummbusch：为急性表现，起病突然，全身红斑脓疱，伴有疼痛和全身改变；②环状型：为亚急性改变，特征为环状皮损，皮损向外扩展，中心趋于消散；③疱疹样脓疱病：为孕期发作的脓疱性银屑病。表现为全身红斑脓疱，伴中毒症状。病理：角层内脓疱（Munro微脓疡），表皮中上层可见多数中性粒细胞浸润，海绵状脓疱，棘细胞层可轻度肥厚，真皮浅层及乳头血管扩张，轻度水肿，周围有淋巴细胞、组织细胞及中性粒细胞浸润［30］。

2.AGEP：使用药物48 h至8 d内出现红斑上针尖大小脓疱。黏膜可累及，伴瘙痒、发热等全身症状。1/3伴高嗜酸性粒细胞血症。2周趋于缓解。病理为表皮内或角层下脓疱，真皮乳头水肿，血管周围中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润。病理上与PP的鉴别点是AGEP存在嗜酸性粒细胞、坏死性KC、间质和真皮中层血管周围嗜酸性粒细胞浸润而无毛细血管扭曲扩张［13］。

3.SPD：好发于中年妇女，罕见，反复发作脓疱性疾病。躯干、间擦部位、四肢屈侧好发，脓疱松软，上层清澈液状，下层脓状，出现于正常皮肤或红斑上。无系统累及。如同其他嗜中性皮病，该病也可继发于恶性肿瘤、炎症性肠病等。病理表现：角质层下脓疱，内有多数中性粒细胞浸润，部分伴有嗜酸性粒细胞。血管周围浸润以中性粒细胞为主。无棘层肥厚，无海绵状脓疱。

4.自身炎症性脓疱病：DIRA发生于出生后第1周，表现为无菌性脓疱、关节肿胀、黏膜损害、骨损害、胃食管反流、肝脾肿大，伴发热等全身炎症改变。严重者可出现下肢静脉栓塞［31］及中枢系统血管炎。病理特点是表皮真皮乳头高度水肿，伴全层大量中性粒细胞浸润。DITRA临床表现包括：脓疱性银屑病样皮损、地图舌、指甲异常等。病理：海绵状脓疱，棘层松解，表皮棘突伸长，角化不全。CAMPS中脓疱性银屑病多伴有PV个人史或家族史，但也可仅出现脓疱而无斑块。

（二）局限型无菌性脓疱病：

1.掌跖脓疱病：好发于中年女性，手掌足底的无菌性小脓疱，常反复发作、慢性病程。病理表现为单房性脓疱、海绵状脓疱、棘层肥厚以及真皮浅层血管周围淋巴细胞、组织细胞、中性粒细胞浸润。

2.ACH：好发于中年女性，可继发于外伤或感染后，表现为疼痛性指甲周围边界清晰的红斑，并迅速出现脓疱，最终将导致甲损毁以及溶骨病变。病理表现为海绵状脓疱伴真皮中性粒细胞浸润。

3.SAPHO综合征：SAPHO表现为滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎。皮肤表现早于关节症状，表现为掌跖脓疱病、PV、痤疮、化脓性汗腺炎等。SAPHO关节受累表现为椎间盘炎、血清阴性脊柱关节炎和银屑病性关节炎。50%～70%的患者伴有胸壁综合征。关节症状往往起病隐匿。

4.APF：表现为皮肤皱襞部位、头皮、腔口周围脓疱，好发于女性，伴有自身免疫疾病如红斑狼疮等，但是发作与原发病严重度不相关；病理可见角层下脓疱或中性粒细胞性海绵水肿，真皮血管周围、附属器周围中性粒细胞浸润。无血管炎表现。

四、无菌性脓疱病的治疗现况与进展

（一）非生物制剂治疗：

1.泛发型无菌性脓疱病：

（1）AGEP：停用致敏药物，可结合外用糖皮质激素（简称激素）。系统应用激素并不缩短病程但可缓解发热。

（2）GPP：阿维A、甲氨蝶呤、环孢素为一线治疗。成人首选为阿维A，有效率达84%。对于儿童GPP，上述3种药物疗效和耐受性无明显差异［32］。疱疹样脓疱病可使用环孢素、系统激素和TNF-α拮抗剂，但需警惕胎儿及母体发生的不良反应。

（3）SPD：氨苯砜作为一线治疗。在氨苯砜无效或有禁忌证时也可以使用秋水仙碱、磺胺吡啶和磺胺甲氧基哒嗪。激素局部治疗对部分SPD有效。同时口服强效激素、维A酸对部分病例也有效［4］。

（4）自身炎症性脓疱病：DIRA作为已明确致病基因的疾病，IL-1拮抗剂有效；DITRA虽存在致病基因，但目前尚无IL-36拮抗剂，故有尝试使用阿维A、甲氨蝶呤［33］、系统激素、环孢素等报道，病情可有不同程度缓解，但易复发。有报道3例DITRA患者使用粒细胞和单核细胞吸附血浆分离置换得到完全缓解［34］。

2.局限型脓疱病：

（1）掌跖脓疱病［35］：一线治疗为激素封包，二线治疗为阿维A结合局部光疗，三线治疗可考虑环孢素、甲氨蝶呤。

（2）ACH：外用首选激素，也可用氟尿嘧啶，或他克莫司，卡泊三醇疗效目前暂不明。补骨脂素长波紫外线（PUVA）对于难治性ACH有效，窄谱中波紫外线对儿童ACH可能有效［36］。系统治疗：口服激素或激素局部注射，甲氨蝶呤，环孢素以及维A酸衍生物。

（3）SAPHO综合征：非甾体抗炎药作为缓解疼痛的一线治疗，效果欠佳。系统使用激素大多有效，但存在明显不良反应且停药复发。患者对甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、环孢素等免疫抑制剂反应不一［28］。

（4）APF：目前一线治疗是外用或系统应用激素，有尝试其他治疗如秋水仙碱、羟氯喹、氨苯砜和环孢素等。也有报道羟氯喹、甲氨蝶呤等效果欠佳［37］。

（二）生物制剂治疗：

1.TNF-α相关生物制剂：包括依那西普、英夫利西单抗和阿达木单抗。对于 GPP、SPD、DITRA［38］、掌跖脓疱病、ACH、APF等均有效。

2.IL-12/23相关生物制剂：主要是乌司奴单抗，其对GPP［39］、DITRA、掌跖脓疱病、ACH［40］、SAPHO综合征、APF等有效。然而往往不作为一线生物制剂，仅作为TNF-α相关生物制剂治疗失败后的首选，也有使用乌司奴单抗后诱发GPP的报道［41］。

3.IL-17相关生物制剂：主要包括IL-17A制剂苏金单抗（secukinumab）和IL-17受体抑制剂brodalumab。主要应用的是secukinumab，对GPP、DITRA、ACH有效。brodalumab对GPP有效，但停药会有明显反弹［42］。

4.IL-1相关生物制剂：包括IL-1受体拮抗剂anakinra和IL-1β单克隆抗体canakinumab。主要应用的是anakinra，对于 GPP、DIRA、DITRA［43］、掌跖脓疱病、ACH［44］、SAPHO 综合征、APF有效。

5.IL-6相关生物制剂：主要为tocilizumab（托珠单抗）。目前仅报道2例infliximab诱发的掌跖脓疱病使用tocilizumab后完全缓解［45］。

五、结语

无菌性脓疱病包括泛发型及局限型，泛发型包括常见的AGEP、GPP、SPD和自身炎症性脓疱病（如DIRA、DITRA以及CAMPS）。局限型包括掌跖脓疱病、ACH、SAPHO综合征、APF。上述疾病分别属于不同的疾病谱如药疹、银屑病、自身炎症性疾病、中性粒细胞皮病等，临床均表现为非毛囊非感染性脓疱，病理为中性粒细胞在表皮的浸润，致病机制上以固有免疫为主，获得性免疫也参与其中。传统治疗上以外用或系统激素、阿维A作为首选，生物制剂也可应用于这类疾病。