骨质疏松性骨折诊断技术与风险预测工具研究进展

章轶立 魏戌 申浩 谢雁鸣*

1. 中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700

2. 中国中医科学院望京医院科研处，北京 100102

骨质疏松性骨折(osteoporosis fracture，OF)是目前老年人致残和致死的重要原因之一，给社会和家庭带来极大负担[1]。在中医“治未病”理论指导下，开展骨质疏松性骨折的风险预测模型研究，对该病危险人群进行早期风险评估，预测未来几年内患病的危险程度、发展趋势及相关的危险因素，是骨质疏松性骨折预防与诊治的基础和核心环节。《中医药健康服务发展规划(2015-2020年)》[2]中指出：开展中医特色健康管理，将中医药优势与健康管理结合，通过中医健康风险评估、风险干预等方式，提供疾病预防、健康维护、慢性病管理等中医特色健康管理服务，是国家的战略需求与导向。基于适合中国人体质特征的骨质疏松性骨折风险预测工具，提供准确、有针对性的健康指导，在患病前期实施适当的健康干预(未病先防)，或者及时控制疾病的发展演变(既病防变)，或者防止疾病的复发或产生后遗症(已变防渐)，是骨质疏松性骨折防治的重要手段。故综述目前国内外已有的骨质疏松性骨折风险预测工具，以期综合考量、去粗取精，为构建兼具准确性、实用性的骨质疏松性骨折早期预警工具提供基础。

1 骨质疏松性骨折常见诊断技术

1.1 双能X线吸收测定(DXA)

骨强度下降是导致骨质疏松性骨折发生的主要原因。骨密度和骨质量是评估骨强度的重要指标。目前，通过双能X线骨密度仪检测的骨密度值是预测骨折风险的重要指标，也被作为诊断骨质疏松和确认骨质疏松性骨折风险的金标准[3]。

Matthias Gebauer[4]等在一项对比DXA与pQCT对股骨大转子骨折预测效能试验中，通过回归分析发现，DXA检测转子间骨密度在转子间骨折负荷预测中为最佳变量(R2=0.824，P<0.0001)，建议临床中应将DXA检测的骨密度值与病人生物特征及几何参数综合考虑，判断骨折发生风险。Hamdy[5]将9万多人中2千多例骨折案例分为11组进行研究，最终按照不同骨折部位得出骨折风险计算公式，即：椎体骨折风险为2.3倍腰椎T值；髋部骨折风险为2.6倍髋部的T值；桡骨骨折风险为1.8桡骨T值。

值得注意的是，单独运用骨密度值并不能全面评估骨质疏松性骨折的发生风险。比如，从 50岁到90岁骨密度会下降4倍，根据骨密度和骨折风险的关系推测，90 岁时随年龄增加的骨折风险应当比50岁时增加7倍，而实际骨折风险增加30倍[6]。黎慧萍[7]等对比分析了BMD、OSTA和FRAX三种预测工具效能，结果显示，骨折组患者BMD显著低于未骨折组，对骨折预测结果ROC下面积0. 647，具有较低的准确性。此外，双能X线吸收法(DXA)的高成本、电离辐射和不可移动性也限制了其在预测中的作用[8]。

1.2 定量超声(quantitative ultrasound，QUS)

虽然定量超声在骨密度检测、骨结构判定方面有独特优势，但其对比DXA，在骨折发生率的远期预测方面，效能尚不明确[9]。李东[10]等采用以色列Sunlight定量超声Omnisense7 000 s 型测定112例女性和62例男性受试者非优势桡骨远端1/3超声声速(SOS)，并测量身高、体重、问卷调查年龄及其他临床资料。结果发现，绝经后妇女桡骨SOS明显低于绝经前；女性骨折组桡骨SOS组明显低于无骨折组；骨折的比数较之于女性组和男性组桡骨SOS分别为2.83和2.01； 增龄是骨折的另一危险因素。综合认为，桡骨SOS具有预测骨折风险的价值，QUS以其简便、无创、无辐射和价廉的优势，为骨质疏松和骨折筛查提供有力的工具。

然而，QUS也存在不足之处，其仪器的种类多，不同机型的工作频率、耦合方式、测量部位不同，结果受温度影响大，而且目前尚不能测量深部位，所以实际临床工作的应用价值受限[11]。

1.3 定量CT(QCT)

定量CT(QCT)骨密度测试仪是测量患者三维骨密度的有效工具，是唯一可以分别测量椎体骨松质和骨密质骨矿物质含量的方法，是真正意义上的三维结构测量。在椎体骨中骨松质骨矿物质含量占20%～40%，骨密质占60%～80%，但是骨松质的表面积和体积之比值大，其年代谢率为20%～25%，代谢转化率比骨密质高8倍，骨丢失比骨密质敏感，故QCT(定量CT)骨密度仪常用于骨质松质的测量。

Genant[12]等曾建议以椎骨BMD的QCT测量值105 mg/cm3作为骨折阈值。潘艳丽[13]等随访97例老年T2DM患者，在随访第7年测定患者及同龄正常对照组(20例)腰椎的DEXA骨密度(aBMD)及QCT骨密度(vBMD)。结果发现，老年T2DM合并骨折病史者腰椎vBMD显著下降但aBMD无显著改变，提示检测老年2型糖尿病患者QCT，对预测骨折可能具有良好临床应用前景。但是QCT预测骨折方面缺乏大规模的研究，因此预测骨折的价值未得到广泛的认可。

1.4 MRI-derived bound and pore water法

传统的X线成像法、FRAX骨折风险简易预测工具等都不能准确诊断个体骨折风险，特别是在合并其他疾病的情况下。Mary Kate Manhard[14]等，将通过超短回波时间(UTE)磁共振成像(MRI)的结合水和孔隙水(CBW和CPW)浓度作为新的预测骨折风险工具。研究者认为，该种方法具有与其他预测工具的同等效能，同时可以区分受试者性别。除此之外，结合水是唯一可以将骨韧性成像的参数，并能检测骨折发生时的能量耗散，故具有良好的临床价值。

2 骨质疏松性骨折风险评估工具

2.1 骨折风险预测简易工具(FRAX®)

2008年，世界卫生组织推荐的骨折风险预测简易工具(fracture risk assessment tool，FRAX®)可用于计算10年发生髓部骨折及任何重要的骨质疏松性骨折发生概率。美国国家骨质疏松基金会(NOF)根据FRAX评估方法，提出了临床实践中的绝对骨折风险阈值：10年的髋部骨折率≥3%，或主要骨质疏松相关性骨折≥20%[15]。

FRAX©工具的计算参数包括股骨颈骨密度和临床危险因素。在没有股骨颈骨密度时可以由全髓部骨密度取代。然而，在这种计算方法中，不建议使用非髋部部位的骨密度。在没有骨密度测定条件时，FRAX®也提供了仅用体重指数(BMI)和临床危险因素进行评估的计算方法。该工具中包含的骨折常见危险因素有[16]：年龄、性别、低骨密度、体重指数<19 kg/m2、既往脆性骨折史(尤其是髓部、尺桡骨远端及椎体骨折史)、家族骨折史、接受糖皮质激素治疗(任何剂量，口服3个月或更长时间)、抽烟、过量饮酒、合并其他引起继发性骨质疏松的疾病(类风湿性关节炎)。

因人种、年龄等因素不同，世界各地区FRAX干预阈值也有所差异。李燕云[17]等分析世界部分地区FRAX值与BMD间关系发现，美国、欧洲、日本、中国乌鲁木齐的FRAX干预阈值在无锡当地骨质疏松性骨折诊疗中参考意义不大，提示应尽快完善我国关于骨折发生率的流行病学资料，建立符合中国普适的FRAX干预阈值。

2.2 国际骨质疏松基金会评估工具

国际骨质疏松症基金会(International osteoporosis foundation，IOF)推荐的骨质疏松症风险一分钟测试题是一种简便、廉价、有效的初筛工具。其主要条目包括：1.您是否曾经因为轻微的碰撞或者跌倒就会伤到自己的骨骼？2.您的父母有没有过轻微碰撞或跌倒就发生髓部骨折的情况？3.您经常连续3个月以上服用“可的松、强的松”等激素类药品吗？4.您身高是否比年轻时降低了(超过3 cm)？5.您经常大量饮酒吗？6.您每天吸烟超过20支吗？7.您经常患腹泻吗？(由于消化道疾病或者肠炎而引起)8.女士回答：您是否在45岁之前就绝经了？9.女士回答：您是否曾经有过连续12个月以上没有月经(除了怀孕期间)?10.男士回答：您是否患有阳痿或者缺乏性欲这些症状？只要其中有一题回答结果为“是”，即为阳性。

国内学者[18]将该工具作为评价方法，探索其在评价绝经后女性超声骨密度变化中的作用时发现，IOF骨质疏松一分钟测试题可以简便、有效地反映骨质疏松骨密度改变，特别对于测试问题 2 或问题 4 阳性的绝经后女性应引起高度警惕，建议及早诊治。

2.3 Garvan nomogram评估工具

Garvan nomogram骨折风险评估工具(the Garvan fracture risk calculators，GFRC)是由澳大利亚国际健康医学研究委员会基于2216例调查人群为期15年的随访数据，通过Cox比例风险模型的方法，建立骨折风险评估模型，进而开发出骨折风险评估工具[19]。此工具包括了2种模型，即Garvan nomogram I(模型I)需提供4个变量(年龄、骨密度、既往骨折史、摔倒次数)，Garvan nomogram II(模型II)需提供4个变量(年龄、体重、既往骨折史、摔倒次数)，计算机可自动全面评估5年和10年内个体骨质疏松性骨折风险，以及特定髋部部位骨质疏松性骨折风险[20]。

S. K. Sandhu[21]等基于200例人群样本(144名女性，56名男性)，对比了Garvan nomogram与FRAX工具对于骨折预测的准确性。结果发现，两种工具对于女性骨折发生的预测性能相当，对男性骨折发生风险预测时Garvan nomogram要优于FRAX。Garvan nomogram仅仅基于澳大利亚60岁以上人群分析得出，其外推行值得商榷，故在澳大利亚以外地区应用前，应进行有效性的研究，以证实此方法是否可应用于该地区人群。

2.4 QFracture®算法

Julia Hippisley-Cox[22]基于一项大型队列研究，纳入英格兰和威尔士两地118 3663名女性和117 4232名男性，年龄集中于30至85岁之间。主要针对两项结局指标进行计算，即骨质疏松性骨折以及全科医师记录的髋部骨折事件率。来自英国的研究者提出新的用于骨质疏松性骨折和髋部骨折风险预测算法(QFracture Scores)。由于不需要通过实验室检测，此算法可用于初级保健和个人的自我评估。通过验证，年龄、体重指数、吸烟、饮酒、类风湿关节炎、心血管疾病、2型糖尿病、哮喘、三环类抗抑郁药的使用、外伤史、肝病和皮质醇使用的情况是男性骨质疏松性骨折的首要因素。而激素替代疗法、吸烟、饮酒、父母的骨质疏松症病史、类风湿关节炎、心血管疾病、2型糖尿病、哮喘、三环类抗抑郁药、皮质类固醇使用、摔倒史、更年期症状、慢性肝病、胃肠道吸收不良和其他内分泌历史疾病则是女性患病的主要风险。

对比FRAX算法，QFracture对于髋部骨折风险也有良好的鉴别和校准性能，不仅可对10年后的骨质疏松骨折的风险作出估计，还可以对被测者1年、2年、5年的风险作出预测。针对男性的预测AUC值高达0.86，对女性的AUC值高达0.89，提示该工具有良好的预测准确性。并且该工具包括了更多的预测条件，可以更准确地在初级保健人群使用。

2.5 亚洲人骨质疏松自我筛选工具 (Osteoporosis Selfassessment Tool for Asians， OSTA)

OSTA工具基于亚洲8个国家和地区绝经后妇女的研究，收集多项骨质疏松危险因素并进行骨密度测定，从中筛选出11个与骨密度具有显著相关的风险因素，再经多变量回归模型分析，得出能最好体现敏感度和特异度的二项简易筛查指标，即年龄和体重。OSTA的计算公式如下：(体重-年龄)×0.2[23]。但临床使用该评估工具，仍存有争议。2008年Gourlay[24]发文指出，OSTA 基本上可以在大多数地区使用，敏感度在85%以上，特异性却小于48%。

2.6 北京友谊医院骨质疏松自我评估工具(BFH-OST)

Ma[25]等人基于一项横断面研究，以问卷调查方式对1721名绝经后汉族女性调查，并对他们的骨密度进行DXA测量。基于逻辑回归分析，建立了新的预测模型，即北京友谊医院骨质疏松自我评估工具(BFH-OST)。生成的受试者工作特征曲线较之于OSTA预测准确性更强。

在筛查中，年龄、体重、身高、体重指数、45岁后骨折史，脆性骨折家族史、吸烟和过量饮酒是骨质疏松性骨折发生的危险因素。然而，初潮及绝经年龄、绝经年限、妊娠和生产次数不属于危险因素范畴无关。Logistic回归分析最终显示，BFH-OST工具的变量主要包括年龄、体重、身高、45岁后骨折史。较之于OSTA，其敏感性为73.6%，特异性为72.7%，ROC曲线下面积达到0.797。BFH-OST联合DXA，可有效预测绝经后女性，尤其是绝经后汉族女性骨质疏松性骨折的风险。

当然，该工具也有一定的局限性。其所有受试者均来自社区卫生院，且大多患者大多分布在研究医院附近。因此，样本人群不能完全代表实际的女性。此外，该项研究的人口结构多集中在北京，也不同于实际人口结构，这可能使该工具的外推性降低。

2.7 具有中医特色的风险评估模型

国内慢病风险预测的研究尚处于起步阶段。在中医药领域，慢病风险评估模型的研究应结合中医特色开展预防实践。现有的风险预测模型中，基于西医危险因素、中医特色症状体征或证候要素的疾病风险动态预测的研究还较为缺乏，对满足临床实际应用的需求尚不能完全满足。

国内有研究[19]尝试基于2009-2011年随访到的1498例患者数据，构建绝经后骨质疏松性骨折的风险评估模型。该研究以发生绝经后骨质疏松症骨折的时间为结局变量，经 Cox 单因素分析，筛选出骨密度值、年龄、绝经年限、分娩次数、目眩、下肢拘挛 6 个因素为影响绝经后骨质疏松性骨折的相关危险因素。经Cox比例风险评估模型、受试者工作特征曲线(receiver operator characteristic curve，ROC)分析得出，在不纳入患者BMD检测值的情况下，仅依靠现代医学危险因素和中医症状相关信息，能够起到与测量BMD值相类似的效果。

3 总结

随着医疗技术提高，大样本临床试验的实施，骨质疏松性骨折风险预测工具的实用性、准确性均有不同程度提高。然而，相关仪器检测仍然具有辐射、价格昂贵等局限，现有的骨质疏松性骨折风险预测模型也因样本量、随访时间或危险因素片面而致模型外推性受限。同时，现有预警模型纳入的指标缺少中医证候要素内容，亦未考虑中医证候要素连续三年纵向数据变化对绝经后骨质疏松性骨折早期预警准确性的影响作用，无法充分展现中医证候要素在疾病早期预警中可能存在的非线性效应。因此，基于大样本人群长期随访研究，筛选目标人群相关危险因素并结合中医证候要素，构建符合我国骨质疏松性骨折高危人群特征的风险预测模型十分必要，也为该病的二级预防提供有效和实用的方法。