特应性皮炎治疗挑战及解决对策

王珊 马琳

100045北京，国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院皮肤科

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是皮肤科常见炎症性皮肤病，也是最受临床和科研重视的疾病之一，该病严重影响患儿生活质量，也给患儿及家庭乃至社会带来较大经济负担，合理地控制病情及护理可以减轻其负面影响。我们根据团队的临床经验并结合临床诊治现状，分析AD治疗过程中的挑战及其解决方案。

一、对于糖皮质激素（简称激素）治疗AD的认知有待提高

外用激素治疗AD是临床应用广泛且有效的治疗方法，但对轻中度AD疗效不佳，一方面可能与外用药物选择不当有关，另一方面则与医嘱的执行不依从有关。前者源自医生，后者源自患儿或家属对外用激素不良反应的恐惧，如皮肤萎缩、色素沉着、毛细血管扩张、局部多毛等。随着网络普及，其不良反应也为公众熟知，以至忽略了其对疾病治疗的正向作用，出现“激素恐惧”现象，严重影响AD患儿父母外用激素的依从性。在我科进行的针对数百名临床皮肤科医生的调查结果表明：连续外用激素时间，38%医生通常仅应用3～7 d，50%医生应用1～2周，仅10%医生应用2周以上。此外，60%医生担心激素的不良反应，80%医生经验表明，外用激素不良反应发生率＜10%。数据表明，目前皮肤科医生存在“激素恐惧”现象，尤其对于患儿，大多数临床医生倾向选择弱效激素或不选择激素类药物，且不敢足疗程处方外用激素药物，这从根本上影响了治疗方案有效性，导致皮损严重程度与治疗强度不相符合。

外用激素一直是治疗AD的一线疗法。早期、足量外用激素可以尽早控制炎症，减轻瘙痒，打破“瘙痒-搔抓循环”，防止疾病向慢性发展。每周使用2 d间歇疗法可减少或延迟AD皮损复发，这是其他外用药物无法替代的。外用激素的选择应根据皮损程度及使用原则选择合适强度的药物及剂型。短期外用激素治疗AD的安全性已得到肯定，间断外用激素每周2次4个月的观察也未见皮肤萎缩等局部不良反应和系统吸收的证据［1-2］。我们经验表明，规范外用激素2～6周，较少发生不良反应，且大多数不良反应如多毛、色素沉着等可在停止治疗后逐渐恢复正常。正确认识外用激素在AD治疗中的地位和安全性是保证治疗有效的必要环节，既有助于医生消除自身的激素恐惧，又有助于指导患者打消激素恐惧心理，提高用药依从性，达到较满意的疗效。

二、AD长期管理意识有待提高

作为一种慢性复发性皮肤病，AD治疗需时较长，而多数患者依从性不足，这也是造成其难治或治疗失败的主要原因之一，导致医生误认为治疗强度不足而升级了治疗强度。国外调查研究表明，仅有32%患者能在外用药治疗期间定期复诊［3］。据北京儿童医院皮肤科AD专科门诊统计，在已提供复诊预约号源的前提下，仅16.7%患儿按要求2周后复诊，6.3%患儿能坚持3次门诊复诊，远低于国外统计数据。

患者依从性差的主要原因包括对疾病的认知不足、治疗方案复杂、对疗效不满意、就诊不便以及担心不良反应。有报道＞80%患者在应用激素期间表示恐惧，包括对皮肤萎缩、免疫抑制、生长发育受限等的担忧，导致患者失访及治疗失败［4］。国内数据显示，69.6%患儿家长担心激素治疗的不良反应［5］。为增加患儿的依从性，可采取措施包括：依据患儿的需求制定治疗计划，早期复诊，主动随访增加治疗便利，与患儿或家属就不良反应进行合理解释，减少其对治疗的恐惧。提高AD患儿的依从性，使病情得到长期控制，提高患儿的生活质量［6］。

三、维持治疗的理念有待加强

AD的定义已表明其本质是一种慢性复发性皮肤病，因其遗传基础及环境因素持续作用而难以“治愈”，故需长期治疗。既往AD治疗理念是在每日应用润肤剂基础上，发作期联合外用激素或钙调磷酸酶抑制剂抗炎治疗，这种发作期给药、以按需为基础治疗称为被动治疗（reactive therapy）。2009年，Wollenberg等［7］提出“主动治疗（proactive therapy）”的概念，即发作早期使用集中强化的外用抗炎治疗至皮损全部或大部分消退后，在原皮损部位继之以长期、小剂量、间歇外用抗炎治疗，联合外用润肤剂，目的是通过皮损部位使用最少量药物和具有修复皮肤屏障功能作用的润肤剂以控制残留的亚临床炎症，达到阻止、推迟和减少AD发作，保持长期临床缓解状态。两项0.05%氟替卡松乳膏、一项醋丙甲泼尼龙乳膏、0.1%他克莫司软膏及0.03%他克莫司软膏主动治疗AD患儿的研究结果均显示，AD发作次数、治疗时长、药物用量均明显减少，缓解期明显延长，无论从疗效指标、生活质量改善还是药物经济学数据均证实了主动治疗的有效性［7-10］。目前主动治疗方案建议在末次发作期皮损最严重或最常发作部位，待常规治疗缓解后，每周外用他克莫司软膏或吡美莫司乳膏（如周一和周四）2 d、1～2次/d，针对重度AD可每周使用3 d，而轻度患儿可每周1 d，以减少复发［10］。

四、治疗重度或难治性AD的更多方法尚待研究

重度或难治性AD治疗是困扰皮肤科医生另一难题。中外AD指南推荐在外用治疗的基础上应用系统治疗药物，如抗组胺药、抗生素、激素、免疫抑制剂或免疫调节剂等，但常因不良反应及年龄的限制而应用有限。

我们经验表明，大多数重度或难治性AD患儿外用药物疗效不佳的原因与外用激素的强度及时间不足、患儿依从性差或日常护理不当有关。在加强患儿及其家长教育、指导正确用药及皮肤护理基础上，除抗组胺药使用之外，绝大多数不需要联合激素或免疫抑制剂等系统药物。湿包裹疗法（wetwrap treatment，WWT）是在外用药物及润肤基础上，使用内层湿润外层干燥的双层管状绷带或纱布包裹的一种治疗模式［11］，是对于不适合应用系统性药物治疗且反复难治性重度AD的替代选择，尤其适合儿童AD的治疗。我们亦对其进行了临床应用探讨，初步证明其治疗儿童重度AD有效，值得临床推广应用［12］。

此外，可根据情况配合光疗。光疗作为AD的二线治疗，适用于一线治疗失败病例，窄谱UVB和UVA1是AD的最佳光疗选择。有研究表明，窄谱UVB治疗成人AD 12周，可使AD积分指数（scoring atopic dermatitis index，SCORAD）降低50% ～68%，对于患儿亦可使病情缓解40%～68%［13-14］。但全身光疗应避免用于＜6岁患儿。

需特别注意的是，当患儿临床表现较重或伴其他表现如反复感染、血液系统异常、发育异常等时，或临床疗效与预期不符时，需警惕患儿是否为AD相关综合征。包括一些免疫缺陷相关疾病，如Wiskott-Aldrich综合征（WAS）、Netherton综合征、高IgE综合征、Omenn综合征等。除此之外，还有Blau综合征、嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）、皮炎-多种严重过敏-代谢消耗综合征（SAM）、肠病性肢端皮炎等，均需与AD相鉴别。

五、预防比治疗更值得关注

由于AD无法“根治”，医患双方易出现“重治轻防”的情况。事实上，预防AD发生更为重要，核心在于保护皮肤屏障。

1.使用润肤剂：目的是形成稳定的“砖墙结构”。Simpson等［15］对124例有AD高危因素的新生儿进行随机对照研究，干预组自3周龄起每日至少2次全身涂抹润肤剂，对照组不使用润肤剂，6个月后干预组AD患病率显著低于对照组，相对风险降低50%。Horimukai等［16］对118例有家族AD高危因素者进行为期32周的早期润肤剂干预随机对照研究，结果表明，使用润肤剂明显降低（32%）AD的患病率，但过敏的发生率无明显差别。因此，婴儿自出生后早期坚持应用润肤剂是安全有效预防AD的方法。

2.使用益生菌：目的是建立和维护微生态屏障。应用益生菌预防AD虽是近年来的研究热点之一，但目前缺乏足够的循证医学证据。2014年挪威针对40 614例儿童的大规模队列研究表明，母亲孕期补充含益生菌乳制品生育的孩子，在3岁时患AD和结膜炎的发病率较对照组明显降低［17］。Wickens等［18］为425名母亲自妊娠35周起至生育后6周、其婴儿自出生至2岁均补充乳酸杆菌，发现孩子4岁时AD发病率明显低于安慰剂组，提示益生菌对AD可能具有预防作用，但对于AD患儿，其AD评分并无明显下降，提示其治疗作用有限。也有部分临床研究结果相反，Boyle等［19］对10项临床对照研究进行Meta分析，结论是益生菌并不能有效治疗AD，同时还有发生感染和肠缺血的风险和不良反应。因此，关于益生菌治疗和预防AD的有效性尚有争议，使用益生菌的剂量、最适给药时间、用药疗程等也有疑义。世界变态反应组织（WAO）认为，益生菌在治疗或预防过敏性疾病方面尚无明确作用，需进一步研究［20］。

3.补充维生素D：目的是通过调节免疫功能、修复屏障功能以及抵抗微生物而在AD发病中发挥积极作用［21］。然而补充维生素D预防AD目前缺乏可重复研究，且补充维生素D方法、剂量、时间需要更多设计周全的试验来证实。

AD治疗目标包括减少诱发因素、修复和重建皮肤屏障以及控制炎症和感染。需要特别强调的是，国内外指南中最为基本的治疗内容即为患者教育和基础护肤，如何正确沐浴、润肤，养成良好的生活习惯。然而在临床上我们发现，这也是最容易被医生和患者忽视的内容。在此基础上，医生需加强对AD的认识，纠正“激素恐惧”等治疗误区，重视长期管理及维持治疗，并联合社区医疗积极采取AD预防措施。随着对AD病因及发病机制深入了解，基础研究及药物研发不断进展，将有更多的治疗方法选择，解决AD治疗指日可待。

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