儿童大疱性类天疱疮的研究进展

王亚如 杨宝琦

250000济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院（王亚如）；山东省医学科学院 山东省皮肤病性病防治研究所（杨宝琦）

大疱性类天疱疮（BP）是一种常见的表皮下自身免疫性水疱病，临床表现为正常皮肤或者红斑基础上出现疱壁紧张的水疱、大疱，可以继发糜烂、渗出、感染和结痂，黏膜受累相对少见。免疫荧光检查可见真表皮交界处有IgG和（或）C3沉积，血液中可以检测到抗BP180或BP230的抗体。BP主要发病人群为＞60岁的老年人，偶尔发生于儿童，包括婴儿。儿童BP与成人BP相比，既具有共同的临床表现，又有区别，预后也不尽相同。

一、流行病学

儿童BP在临床上较少见，缺乏发病率的临床资料。目前国内累计报道19例［1］，英文文献中报告的病例数 ＞ 100例［2］。近年来儿童BP的病例报告数量有所增长，并且多数发生于 ＜ 1岁。Waisbourd-Zinman等［3］总结了2004—2006年以色列79例婴儿BP的临床特征，其中42例（53%）发生于＜1岁，最小发病年龄为出生仅2个月婴儿，统计的发病率为年2.36/10万；他们发现儿童BP有两个发病高峰，1岁之前为第1个高峰，约53%的婴儿在出生4个月发病，另1个高峰在8岁。Schwieger-Briel等［4］总结了81例 ＜1岁婴儿BP的临床特征，男女比例为39∶38（4例性别未知），平均发病年龄为4.5个月，64%患儿发病年龄在出生后3～6个月。国内文献报道的19例儿童BP中，男女比例为15∶4，发病年龄为（41.16±41.81）个月，1岁左右发病占37%，3岁左右发病占32%［1］。

二、发病机制及病因

BP发病机制尚不明确，目前认为是易感因素和诱发因素相互作用的结果。某些MHCⅡ类基因可能与BP发病有关，如HLA-DQB1*03：01［5］。BP 抗原包括半桥粒上BP230（又称BPAg1）和BP180（又称ⅩⅦ胶原或BPAg2）。抗BP180抗体注射到转基因小鼠动物模型内可引起BP相同的病理改变，表明抗BP180抗体具有致病性。BP180上的非胶原区16A区域（NC16A）是优势免疫表位，可被自身免反应性T细胞和B细胞激活。中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞等参与了BP发病。抗BP180NC16A的IgG抗体水平与BP病情相关，其中IgG1亚型主要与BP180上的NC16A结合，IgG4抗体通过阻断IgG1和IgG3结合到NC16A区域而起到抑制炎症的作用［6］。最近研究发现，抗BP180特异性IgE抗体也具有致病作用，70%未治疗BP患者中有IgE抗体［7］。BP230是细胞内蛋白，属于斑蛋白家族，对于抗BP230抗体的致病性尚有争议。IgG1和IgG3抗体结合目标抗原后激活补体，导致中性粒细胞和嗜酸性粒细胞趋化，肥大细胞脱颗粒，激发炎症级联反应，产生表皮下水疱。众多的蛋白溶解酶，如基质金属蛋白酶9、中性粒细胞弹性蛋白酶以及细胞因子白细胞介素（IL）-1b、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、IL-17、IL-22、IL-23、肿瘤坏死因子（TNF）α、转化生长因子（TGF）β、干扰素（IFN）γ等参与了BP的发病［8］。

既往BP报告的诱发因素包括药物、病毒感染、紫外线、X射线等。根据已有的报道，推测儿童BP可能有以下诱发因素。

1.接种疫苗：已经有多篇报道，儿童BP尤其是婴儿BP发病前有接种疫苗史。Neri等［9］总结了有疫苗接种史的21例婴儿BP的临床特征，其中12例在出生6个月内发病。接种的疫苗包括百日破疫苗、脊髓灰质炎疫苗、乙肝疫苗、肺炎球菌疫苗以及轮状病毒疫苗等。接种疫苗至BP发病的潜伏期为5 h至3周，平均为7.5 d。目前疫苗与BP发病的关系尚有争议。患儿发病前的接种史以及个别患儿再次接种疫苗后BP复发等支持疫苗与BP发病有关。推测某些疫苗在化学结构上类似于自身抗原，可以模拟自身免疫的发生发展过程，导致新抗原决定簇的结构改变与暴露，刺激机体产生抗体，最终诱导免疫应答而引发疾病。但是更多的观点不支持疫苗与BP发病有关。因为几乎所有儿童均为预防接种的对象，尤其是1岁以内的婴儿，而儿童BP非常少见，多数患儿继续接种疫苗并未再次发病［2］。

2.病毒感染：Baroero等［10］最近报告1例出生2个月的婴儿BP，发病前10 d有急性疱疹性口腔炎病史，检查HSV-1 IgM抗体阳性，经过PCR证实为HSV-1感染。推测病毒感染可能为该例患儿的发病诱因。

3.创伤：Aakhus等［11］报告1例患有克罗恩病的15岁青少年，在采用硫唑嘌呤和小剂量泼尼松治疗过程中，轻微创伤的部位出现了疱壁紧张性水疱，经过组织病理和免疫学检查证实为BP。

4.母亲患有妊娠类天疱疮：有研究表明，如母亲在妊娠期患有妊娠类天疱疮，新生儿在出生后的几天内可能会出现泛发的红斑水疱，病理和免疫学检查结果与BP相同。这是由于母体内IgG自身抗体可通过胎盘转移到新生儿的体内，使新生儿出现短暂的与母体相似的大疱性皮损，引起新生儿BP［12-13］。

5.其他因素：个别患儿发病前具有其他疾病，如儿童湿疹、免疫功能异常、嗜酸性粒细胞增多症、先天性T淋巴细胞减少症、高IgE综合征、克罗恩病等［4，11］。Cinotti等［14］发现，1例出生3个月BP患儿血清中存在高浓度的抗α乳白蛋白IgE抗体和抗β乳球蛋白IgE抗体，患儿同时有呕吐和腹泻等胃肠道症状，作者推测患儿体内的抗牛奶蛋白成分的IgE抗体可能与皮肤中的抗原进行交叉反应，诱导BP发生。

三、临床表现

儿童BP在发病初期常有明显瘙痒感，随后在红斑或严重瘙痒处出现紧张性大疱，内含浆液或血液，尼氏征阴性。皮疹也可以表现为水肿性红斑、丘疹，可呈环形排列。相比年长儿童，婴儿BP更容易累及肢端，尤其是掌跖部位。年长儿童生殖器更容易受累（44%）。婴儿BP黏膜受累占15%，年长儿童 BP黏膜受累占35%［3］。Schwieger-Briel等［4］总结81例＜1岁的婴儿BP中，98%发病前是健康的，30.8%发病前数天或数周有接种疫苗的病史，黏膜受累者12例（14.8%），所有患儿均累及手足，84%患儿为中重度和严重的病例。

四、实验室检查和组织病理检查

患儿血常规检查可有白细胞和嗜酸性粒细胞增多。与成人BP相同，儿童BP组织病理表现为表皮下水疱、真皮水肿，浸润的炎症细胞主要是嗜酸性粒细胞。直接免疫荧光显示IgG和（或）C3基底膜带沉积。免疫印迹患儿血清中的抗体与表皮侧180 000或230 000抗原结合。酶联免疫吸附试验（ELISA）抗BP180 NC16A或抗BP230抗体阳性。儿童BP中IgM沉积在基底膜带较婴儿BP多见［3］。Schwieger-Briel等［4］汇总的81例婴儿BP中90%直接免疫荧光显示IgG和（或）C3基底膜带沉积，12%具有IgA沉积，4例IgM沉积，1例IgE沉积。20例免疫印迹结果中，15例与180 000抗原结合，5例与230 000结合。抗BP180 NC16A ELISA抗体水平高于同期诊断的28例成人BP［4］。

五、诊断及鉴别诊断

1.儿童BP的诊断：儿童期发病，皮损表现为紧张性水疱，组织病理显示，表皮下水疱伴有嗜酸性粒细胞浸润，直接免疫荧光检查病灶周围皮肤发现IgG和（或）C3呈线性沉积在基底膜，间接免疫荧光有针对表皮基底膜的循环IgG自身抗体，抗体沉积于盐裂皮肤的表皮侧，ELISA检测血清抗BP180 NC16A、BP230抗体阳性。根据以上临床表现和实验室检查诊断BP并不困难［15］。全血细胞计数中，嗜酸性粒细胞增多可以作为BP早期诊断的一个线索。

2.鉴别诊断：以下疾病需要与儿童BP鉴别［4，16］。

（1）线状IgA大疱性皮病（LABD）：好发于＜5岁的儿童，皮损以口周、外生殖器多见，躯干下部、腹股沟等处亦常受累。临床表现为特征性蜡肠样或珍珠串样紧张性大疱。儿童LABD与儿童BP在临床表现上较难鉴别，两者的组织病理改变都为表皮下大疱，主要通过免疫荧光检查确诊，BP在基底膜带处沉积的免疫球蛋白是IgG和（或）C3，而LABD的直接免疫荧光为IgA呈线状沉积于基底膜带。

（2）幼年型疱疹样皮炎：表现为多形性皮疹，水疱成群排列并且呈对称分布，最常见发现于肘部、膝盖、肩、骶、臀部，颈部和头皮，多伴有剧烈瘙痒和麦胶敏感性肠病。免疫荧光可见真皮乳头有颗粒状IgA和（或）C3沉积。患儿在控制麦胶食物摄入后，皮疹及肠道病变均能改善。

（3）大疱性表皮松解症（EB）：患有EB的儿童往往有家族史，主要表现为皮肤在受到轻微摩擦或碰撞后出现水疱及血疱，好发于肢端和四肢关节的伸侧。免疫荧光检查为阴性。

（4）获得性大疱性表皮松解症（EBA）：EBA分为经典型和炎症型，经典型表现似EB，炎症型表现似BP。EBA的发生部位往往与摩擦有关。皮肤盐裂试验和ELISA有助于两者的鉴别。通常BP的荧光抗体沉积于盐裂皮肤的表皮侧，而EBA的荧光抗体沉积于真皮侧。采用ELISA方法可以检测到EBA患儿血清中的抗Ⅶ胶原抗体。

（5）其他皮肤病：脓疱疮在儿童任何年龄段都可发生，常表现为皮肤浅层排列成环状或链环状的水疱，疱内具有特征性的半月形积脓，有接触传染及自身接种特征，对抗生素治疗有效。大疱性丘疹性荨麻疹多见于婴幼儿及儿童，好发于夏秋季，与蚊虫叮咬有关，病程1～2周，瘙痒剧烈，可反复发作，直接免疫荧光抗体均阴性。大疱性肥大细胞增生症也可表现为单发或泛发的红斑、水疱和大疱，无黏膜损害，反复发作，可根据病理诊断和特殊染色确诊。

六、治疗

目前尚无针对儿童BP的治疗指南。早期诊断，早期治疗，有助于尽快控制病情。轻症BP患儿可以局部外用糖皮质激素（简称激素）、他克莫司治疗，也有口服红霉素和磺胺嘧啶治疗有效的病例，中重度患儿需要给予系统激素治疗。若单用激素效果不明显，可考虑联合氨苯砜、免疫抑制剂等。对于顽固的病例，静脉注射免疫球蛋白（IVIg）、利妥昔单抗、血浆置换、光化学疗法等［17-18］也可以选用。Schwieger-Briel等［4］总结的81例婴儿BP中，50%患儿采用系统激素治疗，20%系统激素联合氨苯砜或磺胺嘧啶，10%联合外用激素，14%需要联合多种免疫抑制剂。

1.激素：病情相对较轻的患儿也可以采用外用激素治疗［19］，如疗效不佳，可以改为口服。对于由母亲妊娠类天疱疮胎传的新生儿BP可局部外用强效激素，如0.05%丁氯倍他松，数天即可缓解［12］。病情较为严重的患儿需要采用系统激素治疗（泼尼松1 ～2mg·kg-1·d-1），多数可以控制症状，2 ～3个月获得完全缓解。有研究显示，用系统激素治疗的患儿比未用激素的患儿复发率低［4］。

2.氨苯砜和磺胺类药物：激素达到较大剂量疗效不明显或者BP发展迅速时，可以联合砜类药物或磺胺类药物。氨苯砜开始剂量为0.5mg·kg-1·d-1，逐渐增加到1.5 ～2mg·kg-1·d-1。氨苯砜容易被吸收，在线状IgA大疱性皮病、疱疹样皮炎等大疱性疾病中都发挥重要作用［3-4］，但是葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性降低的患儿和HLA-B*13：01基因阳性的患儿不能使用［20］。不能耐受氨苯砜的患儿可以选用磺胺嘧啶，用药期间需要多饮水，以减少药物的肾毒性作用。

3.免疫抑制剂：吗替麦考酚酯（MMF）具有抑制T、B淋巴细胞增殖，抑制B细胞产生抗体的作用，已经用于治疗成人BP。联合MMF可以减少泼尼松用量。Seminario-Vidal等［21］报告1例金黄色葡萄球菌感染的儿童BP，感染控制后泼尼松联合MMF 30mg·kg-1·d-1治疗，控制病情后泼尼松逐渐减量，3个月后停用，MMF维持治疗6个月后，随后进入4个月的减量期至停用。随访4个月无复发。其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环孢素、甲氨喋呤也有用于儿童BP的个案报告［4］。在使用免疫抑制剂时需要定期进行实验室检查，注意药物对血细胞和肝肾功能的影响。免疫抑制剂在儿童用药中多属于个例报告。骨髓抑制等不良反应限制了其应用，在患儿中长期应用的疗效和不良反应仍需观察。

4.IVIg：可以中和患儿体内的致病性抗体，有助于控制自身免疫性大疱病的病情。Ister等［22］报道了1例3个月婴儿BP，在给予2mg/kg泼尼松后仍无法控制病情，随后2 d联合使用IVIg（700mg·kg-1·d-1），立刻见效，但2周后出现新发水疱。再次连续2 d IVIg（1.0 g·kg-1·d-1），随后每2 ～3周为1个周期，治疗4个月后症状完全缓解，泼尼松减量。Tekin等［23］报告1例5个月婴儿BP，在甲泼尼龙增加到2mg·kg-1·d-1并且联合氨苯砜2mg·kg-1·d-1治疗的情况下仍然有新发水疱，连续给予5 d的IVIg治疗（400mg·kg-1·d-1），2.5周后重复1次。患儿皮损很快好转，白细胞和嗜酸性粒细胞数显著下降。

5.利妥昔单抗：可与B细胞表面的CD20抗原特异性结合，破坏抗体的产生，用于治疗成人BP。有报告该药可以用于治疗顽固性儿童BP。Schulze等［24］治疗1例5个月婴儿BP，在泼尼松达到3.5mg·kg-1·d-1联合氨苯砜、MMF、IVIg等仍然不能控制病情的情况下，单次给予注射利妥昔单抗375mg/m2，间隔4周后再次给予半量（187.5/m2），之后病情才得到控制。Fuertes等［25］给予1例病情顽固的儿童BP采用利妥昔单抗治疗，每次剂量为375mg/m2，每周1次，连用4次，患儿病情得到控制，虽然最后1次注射3个月后患儿死于呼吸衰竭，但是泼尼松和MMF用量已经显著降低。利妥昔单抗具有增加感染的风险，产生药物热等不良反应，只有在泼尼松达到一定剂量仍然无法控制病情的情况下，才可使用。

6.其他药物和方法：由于红霉素、烟酰胺具有抗炎作用，可以用于儿童BP的治疗［26］。皮损局限的BP可以尝试外用0.1%他克莫司软膏［27］。药物治疗效果不佳者，也可以使用血浆置换与体外光化学疗法［28］。

七、预后

与成人BP不同，儿童BP的预后良好。Schwieger-Briel等［4］汇总的81例儿童BP中除了1例外均达到缓解，罕见复发。国内报告的19例皮损缓解后均无复发［1］。也有文献报告，婴儿BP具有自限性［29］。虽然有些患儿早期皮损很严重，但多数患儿在接受系统激素数周或数月的治疗后，症状得到缓解，在停药后也很少复发［2-4］。部分患儿复发与感染有关，没有接受系统激素治疗的患儿更易复发［4］。对于病情顽固的患儿，可能需要较长的治疗周期，但绝大多数患儿所需治疗时间不超过2年。当临床症状缓解几个月且可以停止治疗时，密切随访尤为重要。值得注意的是，患儿的抗BP180自身免疫抗体转阴需要一段时间，其抗体数值比成人高，所以检查结果并不能作为结束治疗的指征［4］。

八、结语

儿童BP是一种少见的自身免疫性皮肤病，确诊依赖于临床表现、组织病理学、免疫荧光和ELISA检查。虽然与成人BP有许多相似之处，但儿童BP的临床表现、治疗和预后等方面不尽相同。诊断儿童BP时需要排除其他水疱性皮肤病。目前没有儿童BP治疗指南和最适宜的药物推荐剂量，因此治疗方案强调个体化。正确诊断和早期治疗对儿童BP的预后非常重要。大部分儿童BP预后良好，不容易复发。

［1］闫会昌,田向永.儿童型大疱性类天疱疮临床特征及诊疗特点［J］.中国皮肤性病学杂志,2016,30（11）：1135-1137.DOI：10.13735/j.cjdv.1001-7089.201606012.

［2］Yang B,Wu M,Yan X,et al.Childhood bullous pemphigoid：a report of three cases in China［J］.Int JDermatol,2016,55（6）：691-694.DOI：10.1111/ijd.12979.

［3］Waisbourd-Zinman O,Ben-Amitai D,Cohen AD,et al.Bullous pemphigoid in infancy：clinical and epidemiologic characteristics［J］.JAm Acad Dermatol,2008,58（1）：41-48.

［4］Schwieger-Briel A,Moellmann C,Mattulat B,et al.Bullous pemphigoid in infants：characteristics,diagnosis and treatment［J］.Orphanet JRare Dis,2014,9：185.DOI：10.1186/s13023-014-0185-6.

［5］Amber KT,Zikry J,Hertl M.A multi-hit hypothesis of bullous pemphigoid and associated neurological disease：is HLA-DQB1*03：01,a potential link between immune privileged antigen exposure and epitope spreading?［J］.HLA,2017,89（3）：127-134.DOI：10.1111/tan.12960.

［6］Zuo Y,Evangelista F,Culton D,et al.IgG4 autoantibodies are inhibitory in the autoimmune disease bullous pemphigoid［J］.J Autoimmun,2016,73：111-119.DOI：10.1016/j.jaut.2016.06.019.

［7］ Van Beek N,Lüttmann N,Huebner F,etal.Correlation of serum levels of IgE autoantibodies against BP180 with bullous pemphigoid disease activity［J］.JAMA Dermatol,2017,153（1）：30-38.DOI：10.1001/jamadermatol.2016.3357.

［8］ BağcıIS,Horváth ON,Ruzicka T,etal.Bullous pemphigoid［J］.Autoimmun Rev,2017,16（5）：445-455.DOI：10.1016/j.autrev.2017.03.010.

［9］Neri I,Greco A,Bassi A,etal.Bullous pemphigoid in infantpost vaccination：myth or reality?［J］.Int J Immunopathol Pharmacol,2016,29（2）：295-299.DOI：10.1177/0394632015603796.

［10］Baroero L,Coppo P,Bertolino L,et al.Three case reports of post immunization and post viral bullous pemphigoid：looking for the right trigger［J］.BMC Pediatr,2017,17（1）：60.DOI：10.1186/s12887-017-0813-0.

［11］Aakhus AE,McIntee TJ,Stratman EJ.Trauma-associated juvenile bullous pemphigoid in a teenager with Crohn′s disease［J］.Pediatr Dermatol,2012,29（5）：625-628.DOI：10.1111/j.1525-1470.2011.01556.x.

［12］Al-Mutairi N,Sharma AK,Zaki A,et al.Maternal and neonatal pemphigoid gestationis［J］.Clin Exp Dermatol,2004,29（2）：202-204.DOI：10.1111/j.1365-2230.2004.01481.x.

［13］Aoyama Y,Asai K,Hioki K,etal.Herpes gestationis in amother and newborn：immunoclinical perspectives based on a weekly follow-up of the enzyme-linked immunosorbent assay index of a bullous pemphigoid antigen noncollagenous domain［J］.Arch Dermatol,2007,143（9）：1168-1172.DOI：10.1001/archderm.143.9.1168.

［14］ Cinotti E,Douchet C,Perrot JL,et al.Bullous pemphigoid in an infantwithmilk protein allergy［J］.Br JDermatol,2013,169（1）：191-192.DOI：10.1111/bjd.12228.

［15］ Marcus KA,Halbertsma FJ,van Steensel MA.A case of juvenile bullous pemphigoid--successful treatmentwith diaminodiphenylsulfone and prednisone［J］.Pediatr Dermatol,2009,26（1）：55-58.DOI：10.1111/j.1525-1470.2008.00822.x.

［16］ Kong YL,Lim YL,Chandran NS.Retrospective study on autoimmune blistering disease in paediatric patients［J］.Pediatr Dermatol,2015,32（6）：845-852.DOI：10.1111/pde.12684.

［17］Ferreira BR,Vaz AS,Ramos L,et al.Bullous pemphigoid of infancy-report and review of infantile and pediatric bullous pemphigoid［J］.DermatolOnline J,2017,23（2）：1-4.pii：13030/qt1fg0f011.

［18］Taquin H,ChiaveriniC,Lacour JP.Spectrum of clinical responses to therapies in infantile bullous pemphigoid［J］.Pediatr Dermatol,2016,33（2）：e77-81.DOI：10.1111/pde.12779.

［19］Atzori L,Pau M,Podda R,et al.A case of bullous pemphigoid in infancy treated with local corticosteroids［J］.G Ital Dermatol Venereol,2011,146（6）：493-496.

［20］ Zhang FR,Liu H,Irwanto A,etal.HLA-B*13：01 and the dapsone hypersensitivity syndrome［J］.N Engl JMed,2013,369（17）：1620-1628.DOI：10.1056/NEJMoa1213096.

［21］Seminario-Vidal L,SamiN,Miller J,etal.Mycophenolatemofetil therapy for pediatric bullous pemphigoid［J］.Dermatol Online J,2015,21（8）：6.pii：13030/qt3x5585zn.

［22］ Ister M,Pouessel G,Ythier H,et al.Postvaccinal,corticosteroidresistant bullous pemphigoid in infancy：treatment with intravenous immunoglobulin［J］.Pediatr Dermatol,2014,31（4）：e94-95.DOI：10.1111/pde.12360.

［23］Tekin B,Yücelten AD.Infantile bullous pemphigoid treated using intravenous immunoglobulin：case report and review of the literature［J］.Pediatr Dermatol,2015,32（5）：723-726.DOI：10.1111/pde.12635.

［24］Schulze J,Bader P,Henke U,etal.Severe bullous pemphigoid in an infant--successful treatment with rituximab［J］.Pediatr Dermatol,2008,25（4）：462-465.DOI：10.1111/j.1525-1470.2008.00751.x.

［25］ Fuertes I,Luelmo J,Leal L,et al.Refractory childhood pemphigoid successfully treated with rituximab［J］.Pediatr Dermatol,2013,30（5）：e96-97.DOI：10.1111/pde.12057.

［26］ Lynch M,Devaney D,Khaw Y,et al.Bullae of the hands,feet,and perioral area in a 3-month-old infant.Bullous pemphigoid［J］.Pediatr Dermatol,2013,30（1）：135-136.DOI：10.1111/j.1525-1470.2012.01731.x.

［27］Lebeau S,MainettiC,MasouyéI,etal.Localized childhood vulval pemphigoid treated with tacrolimus ointment［J］.Dermatology,2004,208（3）：273-275.DOI：10.1159/000077319.

［28］ Tripodi G,Risso M,Tenerini L,et al.Drug-resistant bullous pemphigoid and inflammatory bowel disease in a pediatric case successfully treated by plasma exchange and extracorporeal photochemotherapy［J］.JClin Apher,2007,22（1）：26-30.DOI：10.1002/jca.20115.

［29］Nomura H,Funakoshi T,Baba A,et al.Bullous pemphigoid in infancy with spontaneous remission［J］.Eur JDermatol,2017,27（1）：95-96.DOI：10.1684/ejd.2016.2909.