系统性红斑狼疮的诊疗进展

陆前进 罗帅寒天

410011长沙，中南大学湘雅二医院皮肤科

系统性红斑狼疮（SLE）是一种主要累及中青年女性的自身免疫性疾病，全身多个器官系统均可受累，其病因及发病机制至今未明。传统的诊断方法由于缺乏足够的敏感性及特异性，往往造成误诊或漏诊；传统的药物尚不能彻底治愈该病，而有的药物长期使用毒副作用大。近年来，SLE的研究取得了较大进展，为红斑狼疮的精准诊疗提供了新的途径。尤其是SLE新分类标准以及发病机制中起作用的关键分子不断发现为SLE的精确诊断提供了新的技术和方法；新的分子靶标干预和传统药物多靶点治疗方案的应用也为SLE治疗提供了新的策略。我们主要对近年SLE诊疗方面的进展进行概述和评论。

一、SLE国际合作组织修订的SLE分类标准

目前SLE的诊断多采用1997年美国风湿病协会（American College of Rheumatology，ACR）修订的分类标准，经过近10余年的应用，发现对于SLE的诊断仍有一定的缺陷，尤其对于红斑狼疮类别的区分有局限性。满足诊断标准11条中的4条即可诊断，但显然皮肤型红斑狼疮也可能诊断为SLE，因为只要满足“颊部红斑，盘状红斑，光过敏，口腔溃疡”这4条标准即可诊断为SLE。因此有必要对该标准进行修订。SLE国际合作组织（Systemic Lupus International Collaborating Clinics，SLICC）于2012年公布了SLE分类的新标准［1］，患者满足分类标准中4条，其中至少包括1条临床标准和1条免疫学标准才能诊断。新标准强调免疫学标准在诊断SLE中的重要性，最大限度地避免SLE与其他类型狼疮（如盘状红斑狼疮、亚急性皮肤型红斑狼疮）发生混淆，同时明确了对于炎症性滑膜炎、蛋白尿、血细胞变化的定义和自身抗体检查的限定。欧洲的一项研究对702例经过3位风湿病专家诊断的SLE患者进行了回顾性分析［2］，提示在入选的患者中应用SLICC标准，较ACR标准有更好的敏感性（94%比86%），并与ACR标准有大致相同的特异性（92%比93%）。这两个分类标准尚未在中国SLE人群中进行应用比较，对于中国SLE人群中的适用情况仍未知。根据欧洲的研究结果，2012年SLICC分类标准虽然对SLE诊断的敏感性较1997年ACR标准有所提高，但特异性较低，仅是一种分类标准，不是SLE的诊断标准，其制定的初衷为在临床实践及研究中区分SLE患者与非SLE患者、正常人群。因此，在传统诊断指标的基础上，融入新的精准分子，制定真正的SLE诊断标准非常有必要且亟待解决。

二、SLE诊断新标记物

1.IFI44L基因甲基化标记物：SLE分类标准中传统的实验室指标缺乏高特异性和高敏感性，比如抗核抗体（anti-nucleus Abs，ANA）诊断SLE的敏感性高（接近100%），但特异性较低（65%）；抗dsDNA抗体特异性高，但敏感性低，仅有50%～60%患者在疾病的某一段时间会呈阳性；抗Sm抗体的特异性可以达到99%，但敏感性仅为25%～40%。因此，研发同时具备高敏感性和高特异性的诊断标志物对于提高SLE诊断准确率至关重要。中南大学湘雅二医院利用DNA甲基化芯片技术从SLE患者外周血基因组45万个CG位点筛选出差异甲基化CG位点，再将这些CG位点定位到其关联的基因上，进一步对多个关联基因（如IFI44L、NLRP2、SPATA5L1、MMP14、RCAN2、TNFSF8、FMO2等）的甲基化进行检测，在SLE患者与正常人之间最终鉴定IFI44L基因的2个CG位点的甲基化水平差异最为明显，并通过中国、泰国及欧洲大样本多中心多种族（汉族、维吾尔族、泰族和高加索人种）验证确定IFI44L基因启动子区2个CG位点。此外，还发现SLE患者从活动期转为稳定期后IFI44L基因的2个CG位点的甲基化水平有明显上升，该标志物可以作为监测SLE病情变化的重要指标。基于以上发现，创新性地建立了SLE基因甲基化诊断新技术，该技术能将SLE实验室诊断的特异性和敏感性分别提高到95%和90%以上，超过目前SLE诊断的任何一个实验室指标。由于该技术具备诊断SLE的特异性高敏感性强、结果准确可靠、取材方便（只需外周血200μl）、技术原理先进、操作相对简便等优点，该技术有望广泛应用于SLE的临床诊断。

2.抗C1q抗体：C1q是补体经典途径中的成分，SLE患者血清中可检测到抗C1q抗体。抗C1q抗体可以对SLE活动性进行评估，尤其对于儿童SLE比传统自身抗体更优越。儿童狼疮性肾炎比成人更容易发展为肾衰竭，因此准确判断儿童SLE的活动性对于改善患者的预后、延缓肾脏功能的恶化具有重要意义。一项研究显示［3］，32例儿童SLE患者中有26例抗C1q抗体阳性（81.25%），通过与抗dsDNA抗体比较，其灵敏性、特异性分别由94.1%、19.3%提高到94.4%、72.6%。抗C1q抗体还可以作为SLE肾脏受累的标志物，预测狼疮性肾炎的发生。在一项随访研究中［4］，69例患者中9例抗C1q抗体阳性，第1次随访时26例患者出现抗C1q抗体阳性。继续随访至第18个月，26例抗体阳性患者中9例（34.6%）出现了狼疮性肾炎，而43例抗体阴性患者中只有3例（7%）出现了狼疮性肾炎。抗C1q抗体对于狼疮性肾炎的阳性预测值和阴性预测值分别达到了35%和93%。

三、SLE新的评价系统

SLE病程跨度长，是一个慢性发展的过程，在临床工作中，经常需要评估病情的活动性以指导临床治疗和患者的管理。目前主要的评分系统或多或少存在缺陷。SLE反应者指数（SLE responder index，SRI）结合了3种不同评分系统（SELENASLEDAI、PGA、BILAG-2004），能够更敏感地反映患者的治疗反应和病情变化［5］。SRI特别适用于SLE药物临床试验中治疗效果的评估，应用这一评价体系后，以前认为无效的多项生物制剂治疗SLE的临床研究证明是有效的。而且根据这一新的评价体系，SLE患者低活动度被赋予了明确的定义，为SLE患者的临床评价和治疗管理提供了帮助。然而，由于SRI结合了3种评价体系，操作起来相对复杂，在临床中应用还有一定的局限性。

四、SLE治疗新策略

1.富马酸酯治疗SLE皮损：1994年在德国富马酸酯首次被用于治疗重度银屑病，随后在治疗SLE皮损中也取得明显疗效。目前认为，富马酸酯能够减少CD4+、CD8+T细胞的数量，抑制NK-κB的激活和迁移，抑制细胞因子的分泌，如IL-6、IL-12、IL-23、干扰素（IFN）γ。2016年德国蒙斯特大学的一项研究显示［6］，11例SLE和SCLE患者的皮损经富马酸酯治疗24周后，肉眼观察面部皮损明显好转，第6周和第9周RCLASI活动性评分与初始值相比明显降低。而且治疗过程中患者表现出较好的耐受性，没有出现明显的不良反应。然而，富马酸酯在中国尚未广泛应用，国外目前用富马酸酯治疗SLE皮损尚缺乏大样本的临床试验结果。因此，富马酸酯未来能否成为治疗SLE皮损的有效药物尚待进一步研究。

2.以他克莫司为主的多靶点治疗方案治疗狼疮性肾炎：他克莫司（tacrolimus）是一种钙调蛋白磷酸酶抑制剂，能抑制T细胞的活化和增殖。目前国内外用于治疗SLE和狼疮性肾炎的指南都没有把他克莫司作为一线治疗药物，但是许多他克莫司治疗SLE的临床试验都证实，他克莫司具有更优越的疗效［7］。2012年，国内一项225例狼疮性肾炎患者的研究发现，他克莫司在减少蛋白尿、降低狼疮活动性指数方面优于环磷酰胺，在治疗过程中发生重症感染的概率明显下降［8］。2016年，一项Meta分析发现，对于中重度狼疮性肾炎诱导缓解［9］，他克莫司或者他克莫司联合吗替麦考酚酯比环磷酰胺效果更好。多靶点方案是糖皮质激素（激素）联合使用两种或两种以上的免疫抑制剂治疗狼疮性肾炎的一种方案。抑制单一信号传导往往不足以遏制狼疮性肾炎的发生与发展。多靶点治疗方案能够提高难治性狼疮性肾炎的缓解率。在一项多靶点方案治疗狼疮性肾炎的研究中［10］，16例患者采用泼尼松联合吗替麦考酚酯和他克莫司，治疗6个月后全部患者达到完全缓解，明显高于单用激素和单用免疫抑制剂的患者组（81%比38%，P=0.018）。免疫抑制剂对于SLE和狼疮性肾炎患者的临床疗效存在很大的个体差异，诱导期通常从一种免疫抑制剂开始，如果治疗抵抗可考虑联合两种免疫抑制剂，但应特别注意其不良反应的发生。

3.间充质干细胞治疗SLE：人脐带来源的间充质干细胞（hUCMSC）对病变组织有良好的修复和重建作用。南京鼓楼医院开展的异基因骨髓间充质干细胞移植治疗SLE取得一定的疗效［11］。治疗后患者尿蛋白显著减少，SLEDAI评分和BILAG评分在治疗后3个月起显著下降，并在此后的随访过程中持续降低。难治性SLE患者接受治疗后血肌酐、血尿素氮、血白蛋白、血清补体C3及自身免疫抗体等均有一定程度的改善［11］。目前已成功完成近300例难治性SLE患者的异基因骨髓间充质干细胞移植治疗，取得了一定的疗效。然而，一些患者在6个月后出现疾病的复发，说明有必要在移植治疗6个月后再次进行移植治疗。

4.小剂量白细胞介素2（IL-2）治疗SLE：IL-2是主要由Th1细胞产生的细胞因子。小剂量IL-2能够促进调节T细胞表达CD25，提高调节T细胞的功能，改善SLE体内的免疫失衡。与传统的免疫治疗相比，小剂量IL-2治疗并未增加感染的风险。在一项研究中［12］，38例SLE患者接受小剂量IL-2治疗3个周期后，SLE反应指数下降4点，SLEDAI评分下降31.6%。小剂量IL-2能否成为自身免疫疾病治疗的新药物，目前尚缺乏大样本的临床对照试验结果。

5.治疗SLE新生物制剂：SLE发病涉及多个免疫细胞和细胞因子，特异性地干预这些细胞因子可以达到治疗SLE的目的［13］。Belimumab是首个B淋巴细胞刺激因子（BLyS）特异性抑制剂，能阻断可溶性BLyS与B细胞上的BLyS受体的结合，可抑制B细胞的生存、减少B细胞向成熟浆细胞分化。2011年Belimumab获得美国和欧盟批准，用于自身抗体阳性成年SLE患者的治疗。在此之前，美国食品药品监督管理局仅于1948年批准阿司匹林、1955年批准羟氯喹和激素治疗红斑狼疮。通过上市后的疗效分析，证实了Belimumab治疗SLE的安全性以及治疗难治性SLE的疗效［14］。新研发的重组人IFN-α单克隆抗体Sifalimumab初步结果发现，治疗组患者的病情得到明显改善，目前正处在Ⅱ期临床试验阶段［15］。CC-220是一种新型口服免疫调节剂，可与E3泛素连接酶复合物中的关键成员cereblon结合，并调节该复合物与不同底物的亲和度，从而降解一些与SLE有关的转录因子如，Ikaros和Aiolos等的水平，降低系统性的自身免疫反应［16］。近期完成的Ⅱa期临床试验中，42例SLE患者接受12周治疗后，不同剂量的药物组患者CLASI评分平均下降4.3～7.8分，而对照组上升0.4分。SLEDAI评分下降超过4分的患者比例在药物组中为22.2%～50.0%，对照组为12.5%。其中药物组患者在关节肿胀和疼痛方面的改善最明显。然而，生物制剂主要针对单一分子进行干预，SLE是一种涉及多基因、多分子的复杂性疾病，因此用单一的生物制剂可从某种程度上改善或缓解SLE的临床症状，但不能完全阻止疾病的进程，达到治愈的目的。

6.精准医学在SLE治疗的应用：精准医学是以个体化医疗为基础，依托基因组测序技术快速发展起来的新医疗模式。在精准医学模式下能为SLE患者提供最精确、最有效的治疗药物或策略。首先根据个体基因型可以选择生物制剂种类。研究发现在生物制剂治疗中，存在相关分子靶点基因型突变的个体化治疗应答较好。比如TNF-α（308G＞A）GG和AG基因型疗效比AA型高；TNF-α（238G＞A）GG基因型与GA/AA基因型相比，英夫利西单抗和依那西普疗效较好，阿达木单抗疗效差；TNF-α（857C＞T）CC基因型与CT/TT基因型相比，英夫利西单抗疗效好，依那西普和阿达木单抗疗效差［17-18］。其次，根据个体基因型可以选择药物的合理剂量。巯嘌呤甲基转移酶（TPMP）是硫唑嘌呤代谢过程中的关键酶，5种主要的突变（TPMT*1/*2/*3A/*3B/*3C）均可引起患者TPMT活性下降，需要根据不同的突变基因型进行剂量调整［19-20］。第三，根据个体基因型可以规避药物的不良反应。SLE患者常发生激素诱发的股骨头坏死，目前研究发现有两个风险基因PAI-1和ABCB1。PAI-1基因5G向4G突变的个体纤溶能力下降升高了血栓形成的风险。而ABCB1基因CC基因型的个体激素高浓度蓄积在成骨细胞和破骨细胞中诱导不可逆凋亡。4G5G-CC基因型股骨头坏死发生率高达57.1%，4G4G-CC基因型也高达50%，而4G4G-CT基因型只有14.3%，5G5G-CT/TT基因型者几乎不发生股骨头坏死［21］。虽然以上研究结果对SLE的精准治疗带来了希望，但SLE发病机制中的关键环节和关键分子仍未明了，SLE的精准治疗仍然任重道远。

五、结语

近年来SLE的诊断和治疗方面取得了较多新进展。从描述性的诊断，到后来ACR和SLICC分类标准，再到基因水平的精确诊断，人们对SLE认识逐步深化。从最初对SLE治疗的束手无策，到后来的糖皮质激素和免疫抑制剂应用，再到现在的生物制剂和精准医学，医学正一步步朝着提高SLE患者疗效和预后的目标迈进。新的诊疗策略虽然为SLE的诊疗带来了新的药物和方法，但SLE是一种非常复杂的疾病，存在很大的临床异质性，对于不同个体，诊断标准的应用和标记物检测结果可能存在很大差异，相同的药物疗效个体差异也较大，需要我们在临床工作中结合患者具体情况，进行精细化和个体化的诊疗。上述新进展有些是我国研究者的原创性成果，比较符合中国SLE人群的特征，而有些新进展是国外研究者的成果，更符合欧美SLE人群的特征。由于地域和人种的差异，这些研究成果还需要进一步交叉验证，还需要更大样本的临床试验。此外，由于SLE发生发展的分子机制还不十分清楚，发病过程中的关键环节与靶点还不明了，因此SLE的精准治疗应用于临床还比较遥远。随着对SLE发病机制的深入研究，精准的靶点逐渐被揭示，未来有望实现SLE的精准诊断与治疗。

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