Janus酪氨酸激酶抑制剂在皮肤科的应用

2018-01-19钱玥彤马东来

中华皮肤科杂志 2018年9期

钱玥彤马东来

100730北京，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院皮肤科

Janus酪氨酸激酶（JAK）-信号转导及转录激活子（STAT）途径是一种细胞内信号传导通路，是多种细胞因子如白细胞介素（IL）、干扰素（IFN）及其他分子进行细胞膜到细胞核信号传导的重要途径，依赖于JAK⁃STAT途径的可溶性炎症介质参与了很多炎症性疾病的发病。因此，应用JAK抑制剂是治疗这类炎症性及免疫性疾病的新手段。目前临床上已用于治疗骨髓纤维化、真性红细胞增多症、类风湿性关节炎等疾病，并且越来越多的病例报告及临床研究证实，JAK抑制剂治疗特应性皮炎、斑秃、银屑病、白癜风等皮肤疾病也取得良好疗效。

一、JAK抑制剂

JAK存在于细胞质，是一种非受体酪氨酸激酶，在受到特异性生长因子、生长激素、趋化因子、细胞因子和多种细胞表面受体刺激后被激活，使其具有酪氨酸激酶活性并成对结合，二聚体JAK能发生自发性磷酸化，与STAT蛋白结合，使STAT转录因子磷酸化并转移到细胞核内，影响DNA转录，从而影响基因的表达[1]。JAK和特定的细胞因子结合，影响了免疫细胞生长及各方面的功能，在角质形成细胞分化的各个阶段JAK⁃STAT途径都具有重要作用。JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3及TYK2四个成员，JAK1和JAK3二聚体能够介导IL⁃2、IL⁃4、IL⁃7、IL⁃9、IL⁃15和IL⁃21的表达，对于淋巴细胞功能至关重要；JAK2和TYK2二聚体与IFN、IL⁃12和IL⁃23的表达有关[2]。

JAK功能失调与很多自身免疫性疾病、骨髓及髓外增殖性疾病（如真性红细胞增多症、血小板减少症、骨髓纤维化）和遗传性免疫缺陷病（联合免疫缺陷病、高IgE综合征）有关。JAK能够选择性调节免疫功能，使JAK抑制剂作为靶向治疗药物治疗免疫介导的疾病成为可能。

第一代JAK抑制剂包括托法替尼（tofacitinib，JAK1/3抑制剂）、鲁索利替尼（ruxolitinib，JAK1/2抑制剂）、巴瑞克替尼（baricitinib，JAK1/2抑制剂）和奥拉替尼（oclacitinib，JAK1抑制剂）。托法替尼是美国食品药品监督管理局（FDA）首个批准用于治疗自身免疫性疾病的JAK抑制剂，最初用于器官移植的抗排斥治疗，也用于治疗类风湿性关节炎、银屑病等。鲁索利替尼被FDA批准治疗骨髓纤维化、真性红细胞增多症。巴瑞克替尼目前正在进行治疗类风湿性关节炎、银屑病及特应性皮炎的临床试验，尚未被FDA批准。奥拉替尼用于治疗犬类的特应性皮炎，无人类应用的适应证。第二代JAK抑制剂目前正处于研究阶段，包括pan⁃JAK抑制剂（JAK1/2/3和Tyk2抑制剂）及选择性JAK抑制剂（选择性JAK1或JAK3抑制剂）[3]。针对某种特异性疾病的JAK抑制剂目前正在研发中。

二、在皮肤科的临床应用

1.银屑病：是由多种细胞因子异常调节Th1和Th17通路而导致的炎症性疾病，发病机制尚未完全清楚。有研究发现，IL⁃12、IL⁃23、IL⁃17为重要的调节因子，前两者依赖JAK⁃STAT途径信号传导，后者则不依赖JAK⁃STAT途径信号传导[3]。IL⁃23刺激Th17细胞产生IL⁃17，导致表皮角质形成细胞功能异常，通过使用JAK抑制剂阻断IL⁃23的表达，从而减少IL⁃17，阻断角质形成细胞过度增殖和分化。

目前在皮肤科，使用JAK抑制剂治疗银屑病的研究最为广泛，其中以对托法替尼的研究最为深入，有多项临床试验正在进行中，但尚未被FDA批准加到适应证中。在两项3期随机对照试验中，发现托法替尼对于治疗中重度斑块状银屑病有效[4⁃5]。其中一项研究显示，以银屑病皮损面积和严重性指数（PASI）评分比治疗前降低75%（PASI75）为疗效指标，连续12周口服托法替尼5 mg每天2次或10 mg每天2次的患者，PASI75分别为39.5%及63.6%[5]。目前应用较广的为口服托法替尼10 mg每天2次[2]。在一项巴瑞克替尼2b期临床试验中，证明了其对治疗中重度斑块状银屑病有效，连续12周口服巴瑞克替尼8 mg/d或10 mg/d的患者，PASI75分别为43%及54%[6]。

同时，外用JAK抑制剂治疗斑块状银屑病也正在研究中，在两项2期临床试验研究中，患者对外用2%托法替尼反应良好[7⁃8]。外用1.5%鲁索利替尼每天2次或外用1%鲁索利替尼每天1次与外用钙泊三醇和倍他米松相比，皮损消退更显著（＞ 50%）[9]。

2.特应性皮炎：是一种慢性炎症性皮肤病，常伴有瘙痒，严重影响患者生活质量。目前主要治疗包括使用润肤乳膏等非药物性干预、外用糖皮质激素或钙调磷酸酶抑制剂、光疗、免疫调节剂等，但对难治性特应性皮炎疗效较差。

特应性皮炎发病机制尚未完全明确，Th2细胞免疫过度应答是一种重要的发生机制，其中IL⁃4、IL⁃5、IL⁃13和IL⁃31等均是此反应中重要的细胞因子，IL⁃4能够刺激B细胞产生IgE，导致特应性皮炎。JAK/STAT途径与引发特应性皮炎的多种细胞因子的信号传递有关，因此，可作为治疗特应性皮炎的靶点。JAK1/3抑制剂能显著削弱IL⁃4的信号传导，降低Th2细胞免疫，减轻特应性皮炎的症状[10]。

Levy等[11]首次报道1例难治性特应性皮炎患者口服托法替尼后皮疹及瘙痒症状明显改善。Bissonnette等[12]外用2%托法替尼治疗特应性皮炎的2期临床试验也证实其有效性。

3.斑秃：是一种由免疫介导的非瘢痕性脱发，包括全秃、普秃。研究发现，自然杀伤基因2D表达CD8+T细胞在斑秃发病机制中起重要作用，能够引起毛囊中IL⁃15上调，使攻击毛囊的IFN⁃γ表达增多。JAK抑制剂能阻断IFN⁃γ的信号传导并逆转疾病[13]。

目前，有多例口服或外用鲁索利替尼、托法替尼或巴瑞克替尼治疗斑秃起到短期良好疗效的报道[13⁃15]。Xing等[14]报道3例口服鲁索利替尼20 mg每天2次，治疗3～5个月后毛发近于全部再生。Craiglow等[15]报道13例斑秃患者，其中9例口服托法替尼5 mg每天2次，平均治疗6.5个月后93%毛发再生，且仅有轻微不良反应。Liu等[13]进行了一项回顾性研究，纳入90例18岁以上且头皮脱发面积＞40%的患者，研究表明，应用托法替尼治疗斑秃及其变异型的远期疗效好。

4.白癜风：是一种以皮肤色素脱失为临床特征的慢性自身免疫性疾病，研究发现，白癜风可能是由于细胞免疫或氧化应激导致黑素细胞破坏而发病，其中CD8+T细胞和IFN⁃γ在此过程中起重要作用。CD8+T细胞表达IFN⁃γ，IFN⁃γ通过JAK⁃STAT途径介导能在疾病形成和进展中募集CD8+T细胞至皮肤的角质形成细胞表达趋化因子（CXCL）10，最终导致黑素细胞被破坏。在小鼠实验模型中，中和CXCL10或IFN⁃γ抗体可使白癜风皮损复色。JAK抑制剂通过阻止IFN⁃γ和下游CXCL10的表达，使白癜风患者皮肤复色，因此可用于治疗白癜风[16]。

2015年，Craiglow和King[17]首次报道1例白癜风口服托法替尼5个月后95%皮损出现复色。Harris等[18]报道1例白癜风合并斑秃患者，在口服鲁索利替尼后，血清中CXCL10水平降低，且皮肤出现明显复色及毛发量增多。Rothstein等[16]报道白癜风患者外用1.5%鲁索利替尼每天2次，面部皮损显著缓解。还有学者报道托法替尼联合光疗治疗白癜风取得更好的疗效[19]。

5.其他皮肤病：除上述疾病外，JAK抑制剂还可治疗其他皮肤病，如皮肌炎、慢性光化性皮炎、多形红斑、嗜酸性粒细胞增多综合征、皮肤型红斑狼疮、皮肤移植物抗宿主病、掌跖脓疱病、皮肤T细胞淋巴瘤、慢性皮肤黏膜念珠菌病、结节性多动脉炎等[3，20⁃22]。

也有一些临床前试验提示，JAK抑制剂在皮肤科的应用可能远比目前更为广泛，可用于接触性皮炎、扁平苔藓、B细胞介导的皮肤功能异常、坏疽性脓皮病等的治疗[3]。目前也有同情用药治疗（compassionate use treatment）慢性非典型性嗜中性皮病伴脂肪萎缩和发热综合征（CANDLE综合征）、婴儿期起病的干扰素基因刺激因子相关血管病变及幼年性皮肌炎的报道[2]。

三、安全性

JAK抑制剂最常见的不良反应是感染（皮肤、上呼吸道或泌尿系统感染）、过敏反应、轻微胃肠道症状，但长期的不良反应尚不明确。因此，应用JAK抑制剂前需评估患者是否合并结核等慢性感染性疾病[1]。

由于JAK抑制剂能抑制免疫功能，削弱机体自身免疫监视功能，淋巴瘤、非黑素瘤等肿瘤的发病风险会有所上升。在治疗类风湿性关节炎、银屑病的研究中，未显示出托法替尼增加发生淋巴组织增生性疾病及肿瘤的风险。在肾移植术后使用大剂量托法替尼并联合多种免疫抑制治疗的患者中，有1%的患者出现了移植后淋巴组织增生性疾病[23]。

实验室检查方面，血常规检查可能有红细胞计数下降、血红蛋白减少、血小板减少、中性粒细胞及嗜酸性粒细胞计数减少，具有剂量依赖性，停药后可恢复正常[3]。这是由于JAK抑制剂能阻碍JAK2介导红细胞生成素、促血小板生成素及粒细胞集落刺激因子的产生，使血细胞数量下降，这种不良反应更容易发生在JAK2抑制剂的使用中。患者也可出现肝功能检查异常，包括胆固醇水平升高、低密度脂蛋白水平升高等。因此肝功能不全的患者禁用。

此外，还有病例报告指出，个别患者出现了疱疹复发、播散性传染性软疣、鳞状细胞癌、药物超敏反应综合征、药疹、肺隐球菌病、远端对称性多发神经病变等。由于缺乏临床试验，不建议孕妇及哺乳期妇女使用，同时儿童使用的安全性尚不明。外用JAK抑制剂安全性较高，较少出现上述不良反应[24]。