中医药治疗急性髓系白血病的研究进展

郑丹丹，孙明令*，周永明

(1.重庆市中医院，重庆　400021；2.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海　200437)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，简称AML)是一种异质性明显的造血系统恶性肿瘤，在成人急性白血病中最为多见[1]，病情发展迅速，预后较差，严重威胁着人类的健康。多项研究已经证实，中医药可增强化疗药物的敏感性和抗肿瘤效应，调节免疫，增强体质，促进骨髓抑制的恢复，在提高临床缓解率、降低疾病复发、减轻化疗相关毒副反应等方面具有显著优势。现将近年来中医药在治疗AML方面所取得的研究进展综述如下。

1　中医学对AML的认识

AML是急性白血病的一种，中医学未对此类型进行单独描述，故参照急性白血病相关文献，并根据其不同的临床症状表现，可将其归属于中医学中“急劳”“热劳”“血证”“虚劳”“癥积”“瘰疬”等范畴。AML的主要病位在骨髓，可涉及五脏六腑、四肢百骸，其病性总体为虚，但在疾病发生、发展过程中又可出现毒邪集聚、血瘀阻滞等一系列实证[2]。

1.1　病因病机

关于AML的病因病机，多数医家都是根据《内经》中所述“邪之所凑，其气必虚”的理论，提出AML发病的根本在于正气亏虚。陈信义[3]认为本病的内因是正气不足，而先天已有“胎毒”内伏，复感瘟毒，邪毒侵袭，由表入里导致脏腑受邪，骨髓受损引起。李国章[4]认为正虚是本病发生的基础，因先天禀赋薄弱，后天失于调摄，或为药毒所伤，加之外邪入侵，导致脏腑功能失调，正虚邪毒内侵，入血伤髓，髓伤瘀毒蕴结而致病，实则为本虚标实，虚实夹杂之证。夏小军[5]等提出先天禀赋不足，胎毒内伏是导致发病的关键，加之后天劳累、饮食情志失调及外感温热邪毒，或胎毒内伏伤髓入血，自内向外而发，继则波及全身，认为邪毒为本病的基本病理因素。周永明[6]认为此病多为先有精气内虚，后有外邪温毒乘虚内陷，内外之因相互作用而发病。先天胎毒，或因七情内伤、饥饿劳累、房事过度等，损伤精髓、肝脾及三焦，使人体气血、阴阳、脏腑功能失调，正气内虚，复感六淫外邪或温毒而致病。邪毒深伏骨髓，耗气伤阴，气血亏损；邪毒侵袭营血，血热炽盛，阴伤血败则见高热不退；热郁骨髓由里外发，迫血妄行，或温毒耗气伤血，日久脾气亏虚，脾虚统血无权，气虚不能摄血，则见出血；热毒蕴结骨髓，痰瘀内阻经脉，则见骨痛及肝脾淋巴结肿大。其病理变化多为蕴热、耗血、动血、痰瘀并存，涉及卫、气、营、血、髓五个层次。

综合各位医家的观点，可见急性白血病的病机特点为本虚标实，即正虚为本，邪实为标，正虚主要是气阴亏虚，邪实主要是痰湿瘀毒热，本虚标实可出现在疾病的各个阶段，或以本虚为主，或以标实为主。而本虚在AML的发病中起着重要作用，气阴亏虚是导致邪热炽盛、造血异常的根本原因，并始终贯穿于疾病的整个过程，痰湿瘀毒热内停则又是气阴亏虚、脏腑失调的病理反应。

1.2　辨证分型

由于各家对本病的病因病机认识基本一致，且认为病性实质为虚实夹杂，其辨证分型也就大同小异。夏小军等[5]根据患者在疾病不同阶段所具有的特点，将本病划分为邪毒炽盛，痰瘀互结；邪毒渐退，气阴两虚；气血不足，阴阳两虚三个证型。马武开等[7]检索了近20年与急性白血病辨证分型相关的文献，并对文献中所报道的1 258例患者的辨证分型进行分析，发现急性白血病的中医分型主要为气阴亏虚、气血两虚、热毒蕴结、血瘀阻滞四个证型。黄振翘等[2]则把急性白血病分为气血亏损、毒热凝积，气阴两虚、毒瘀内蕴，阴津亏乏、毒瘀交织，阳气虚弱、痰瘀互阻，阴阳两虚、瘀毒亢盛共五个证型。而在2016年的AML(非APL)中医临床诊疗指南中，经各位专家商讨并达成共识后，将其分为热毒炽盛证、痰瘀互结证、气阴两虚证和气血两虚证四个证型。

1.3　治则治法

中医治疗本病的主要原则为补其不足，损其有余，即“扶正祛邪”。以扶正、祛邪并举，并根据疾病的不同分期和临床表现治疗应有所侧重，要重视整体观念，祛邪不忘扶正，正安则可达邪。但不少医家在临证时，结合自己用药经验，总结出各具特色的治疗原则及方法。郝征[8]等对杨文华辨治急性白血病的临床经验进行总结分析，杨文华针对急性白血病创制了“四期单元疗法”。化疗期单元当以祛邪为主，佐以扶正，缓解化疗带来的不良反应；抑制期单元以扶正为原则，佐以清热解毒，控制感染；缓解期单元则注重调节阴阳平衡，调整机体功能状态；不化疗期单元须根据证候变化调整用药。周郁鸿在治疗老年白血病方面主张攻补兼施，以扶正为主，祛邪为辅。扶正强调养阴填精，尤其要注意固护肾阴；祛邪应慎用峻猛，多予缓攻，以平和为要[9]。周永明[10]临证治疗时强调应注重标本缓急，使祛邪不伤正、扶正不留邪，并倡导分期论治。化疗前期以祛邪为主，佐以扶正，为化疗创造条件；化疗期当健脾和胃、助运化湿，意在增效减毒；化疗间歇期主张健脾益肾、益气养血，兼以清热解毒。

2　中医药治疗AML临床研究

2.1　自拟中药汤剂

陈泽涛等[11]使用益气养阴方(太子参、黄芪、茯苓、白术、黄精、生地黄、天冬、麦冬、旱莲草、女贞子、小蓟、半枝莲、白花蛇舌草、蒲公英)联合化疗治疗急性白血病170例，其完全缓解(CR)率为62.35%，总缓解率达70.59%。缪文雄[12]用自拟固元生血汤(党参、黄芪、白术、甘草、熟地黄、白芍、当归、水牛角、山豆根、紫草、金银花等)联合化疗治疗30例急性白血病患者，其总缓解率达83.33%，明显高于单纯化疗对照组的66.70%。陈毅宁等[13]将复方君子汤(党参、黄芪、白术、茯苓、黄精、枸杞子、白芍、丹参、川芎、浙贝母、莪术、汉防己、炙甘草)用于20例气阴两虚型急性白血病患者，总有效率达75%，高于对照组的45%，且不良反应较对照组低,说明复方君子汤联合化疗可增强化疗药物疗效，并能减轻化疗带来的各种毒副反应。黄礼明等[14]将35例处于急性白血病缓解期的患者随机分为两组，治疗组在对照组基础上加服加味青蒿鳖甲汤(鳖甲、青蒿、黄精、女贞子、墨旱莲、龟板、半枝莲、蚤休、白花蛇舌草等)，治疗4周后使用流式细胞术测定两组患者骨髓细胞周期各时相比率，发现加味青蒿鳖甲汤可使白血病患者骨髓细胞阻滞于G0/G1期，进而抑制白血病细胞的增殖，防治疾病复发。

2.2　协定处方

宋娜莎[15]将200例急性白血病患者随机分为治疗组和对照组，两组在化疗的基础上分别给予复方浙贝颗粒(汉防己、浙贝母、川芎等)和安慰剂，治疗1个疗程后对治疗效果进行评价，结果显示治疗组总有效率明显高于对照组。

2.3　院内制剂

杨洪涌等[16]将137例急性白血病患者随机分为治疗组92例，对照组45例。两组均采用国内外公认有效的联合化疗方案，治疗组在化疗基础上，按照辨证分型、化疗阶段，分期、序贯加服院内自制清毒饮(七叶一枝花、白花蛇舌草、大青叶、山慈菇、莪术等)和养正片(黄芪、人参、补骨脂、熟地黄、黄精等)，并对其结果进行分析，发现清毒饮和养正片对化疗有增效减毒的作用，可提高患者生存质量、降低中医证候积分、减轻临床症状。

2.4　中成药

黄世林等[17]将复方青黛片(由青黛、太子参、丹参、雄黄等组成)用于60例急性早幼粒细胞白血病患者，服药1个月后，CR率高达98.3%，且无明显骨髓抑制，亦为发生严重感染及出血等并发症。进一步对其作用机制进行研究发现,复方青黛片可使白血病细胞核固缩、核碎裂，从而发挥细胞杀伤作用。顾影非等[18]在32例急性白血病患者化疗期间配合使用参芪扶正注射液，治疗结束后与对照组比较，两组缓解率相当，但参芪组中性粒细胞较对照组回升要快，且CD4、CD4/CD8、IFN-γ及IL-2水平均高于对照组，提示参芪注射液对化疗后急性白血病患者具有免疫调节作用，并能促进骨髓造血。王建英等[19]对129例进行大剂量化疗的急性白血病患者同时予以参麦注射液静脉滴注，发现参麦注射液可增强患者化疗效果，并具有促进骨髓造血功能恢复的作用。唐由君[20]用中药复方与化疗相结合的方法治疗700余例白血病患者，对患者进行辨证，将其分为气阴两虚、气血双亏、热毒炽盛、脾肾两虚四个证型，并根据证型配合使用六神丸、犀黄丸、紫金锭、人参健脾丸、六味地黄丸，结果存活5年以上者13例，其中5例存活期在10年以上，1例已健康存活22年。

3　中医药治疗AML机制研究

3.1　抑制白血病细胞增殖

李丹阳等[21]研究了人参总皂苷TSPG对白血病细胞KG1-α增殖的影响，结果显示TSPG可通过下调AKT、Jak2、STAT5、Bcl-2及上调p53、pP16表达水平，对KG1-α细胞增殖产生明显抑制作用。林筱洁[22]等用黄芩苷对HL-60及红系K562白血病细胞进行体外干预，发现黄芩苷能够通过抑制与增殖相关MEK-2蛋白激酶的表达，缩减处于S期细胞的比例，并有效抑制两种细胞的克隆增殖。霍毅[23]等对大蒜素体外作用于人红白血病K562细胞进行研究，通过镜下观察发现经大蒜素干预后的K562细胞出现凋亡的形态学改变，且MTT显示K562细胞增殖受到明显抑制，其抑制率与药物浓度及作用时间呈正相关。柯文娟[24]等观察了甘草次酸在体外对K562细胞的作用，发现该药物可将细胞阻滞于G0/G1期，使G2/M期细胞减少，对K562细胞增殖产生抑制作用，其抑制作用可能与下调周期蛋白cyclin D1及cyclin E的表达相关。

3.2　促进白血病细胞凋亡

陈国强等[25]的研究发现，三氧化二砷可通过有效降低人急性早幼粒细胞白血病NB4细胞中Bcl-2的表达诱导其发生凋亡，但对p53、C-myc、Bax及Bcl-XL等其他几种凋亡相关基因表达无影响，而且三氧化二砷对HL-60、U937细胞的生长和存活也不产生影响。关于砷剂(如雄黄、砒霜)对白血病的作用，目前得到了广泛认可，且已推广应用于临床，特别是对急性早幼粒细胞白血病具有显著疗效，有效率高达90%以上甚则治愈。李娜等[26]通过对川芎嗪的研究，发现其可以通过抑制Survivin、Bcl-2蛋白及促进Bax、Caspase-3蛋白的表达，从而诱导人白血病U937细胞发生凋亡。刘俊玲[27]等将青蒿琥酯作用于HL-60细胞进行体外实验，观察到随着青蒿琥酯药物浓度的增加，HL-60细胞中Bcl-2、ICAD表达水平呈下降趋势，且能诱导HL-60细胞发生凋亡，推测Bcl-2、ICAD可能为凋亡信号传导通路中的重要调控因子。国内还有文献报道称，穿山甲煎液在体外可通过激活Caspase-3酶活性，下调Bcl-2表达水平，达到诱导HL-60细胞凋亡的作用[28]。另外如淫羊藿、雷公藤、冬凌草等其他多种中药提取物也对白血病细胞具有杀伤作用。

3.3　诱导白血病细胞分化

朱宁希等[29]的研究发现，苦参碱可诱导人粒系白血病HL-60细胞向成熟粒系分化，并能明显抑制该细胞的增殖，其作用与下调C-myc表达并将细胞阻滞在G1期有关。王志红等[30]进行了一项实验研究，发现盐酸小檗碱可在HL-60细胞生长过程中，将其阻滞于G0/G1期，从而抑制其增殖，并能诱导HL-60细胞向成熟细胞分化。齐振华[31]等对36例AML患者骨髓单个核细胞采用乳香水提物进行体外干预培养，镜下观察细胞形态变化，并行NBT还原能力及吞噬功能检测，结果显示细胞向成熟中、晚幼粒及成熟杆状、分叶核细胞分化，说明乳香水提物能诱导AML细胞向成熟细胞分化，同时恢复其相应的细胞学功能。

3.4　逆转白血病细胞多药耐药

研究发现，产生细胞多药耐药的机制较为复杂，涉及面也广，其中不仅包括了药物在体内的分布、代谢状态，往往还涉及到细胞信号转导的相关通路异常。陈英玉等[32]用大黄素联合化疗药物对人急性白血病HL-60/ADR细胞进行研究，发现大黄素具有逆转HL-60/ADR细胞多药耐药的作用，其作用机制可能与下调MRP1、TOPOIIβ、GSTπ、Bcl-2表达水平、促进化疗药物在细胞内的蓄积以及诱导细胞凋亡等作用相关。CHENG Jian等[33]的一项研究显示，汉防己甲素与5-溴汉防己甲素两者均可通过抑制MRP7和P-gp表达，并增加抗肿瘤药物在细胞内的浓度，进而对K562/A02细胞多药耐药产生逆转作用。林婷等[34]运用中药复方君子汤联合阿霉素对K562/VCR细胞进行干预，结果发现中药复方君子汤及阿霉素单独使用对K562/VCR细胞耐药性均有逆转作用，两者合用逆转效果增强，其机制可能与下调MDR1、BCR、P-gp、Bcl-2及上调Bax基因表达有关。

4　小结

近年来，随着细胞免疫学、分子生物学及表观遗传学等领域取得的进展，AML的治疗手段越来越靶向化、规范化和多样化，疗效逐渐提高[35-37]。目前临床上首选的规范化疗所带来的胃肠道反应、心肝肾脏器损伤、出血、感染等毒副反应，相当数量患者不能耐受，且有部分患者因原发性耐药不能获得完全缓解(CR)，甚则获得CR后也存在高复发的风险。由上可知，中医药在治疗AML方面具备安全、有效、经济等特色优势，且随着现代科学技术的不断发展，人们对疾病认识和研究的不断深入，加上近几年国家对中医药事业的重视，大力推进其发展，相信不久之后中医药在治疗AML方面可获得更大进展和突破。