糖尿病对心肌缺血预处理的影响

杨仕垚

缺血预处理(ischemic preconditioning, IP)是一种强大的保护机制, 在心脏缺血的过程中, 可以保护心肌免受其他缺血的损伤。有很多因素可能影响缺血预处理的过程, 如疾病及药物。虽然糖尿病可能会引起较高的心血管风险, 但是糖尿病对这种情况下病理生理的影响是不确定的。此外, 尽管人们认为糖尿病会改变与心肌保护机制相关的细胞内通路,但糖尿病是否会干扰缺血预处理以及是否会影响临床结果仍然是未知数。此篇综述文章研究了动物模型和人们试图评估糖尿病对心肌缺血预处理可能产生的影响。

1 缺血预处理

1986年, Murry第一个证明了短暂的缺血可能会让心肌对严重的缺血性损伤更有抵抗力, 而后许多实验研究试图解释这种叫做缺血预处理的心肌保护现象［1］。在实验模型中观察到的有效保护, 与未使用缺血预处理的动物相比, 心肌梗死面积减少75%, 引起了医学界的广泛关注。因此, 大家都在努力去了解缺血预处理的产生机制, 并将其应用到临床当中去。

在过去的30年里, 许多研究者试图了解缺血预处理对于心肌保护的机制, 并且已经有很多方面被阐明。目前可知缺血再灌注是预处理的基本部分, 经过短暂的缺血再灌注的第1个周期后, 一些物质由心肌细胞产生并且释放, 如腺苷、缓激肽、阿片类和乙酰胆碱。它们与心肌细胞膜上的特异性受体结合, 激活线粒体中的通路, 从而导致活性氧激活蛋白激酶。这些蛋白激酶, 如Akt和蛋白激酶C(PKC), 导致主要通路的聚集, 如再灌注损伤抢救激酶通路(RISK)、环磷酸鸟苷酸依赖的蛋白激酶(PKG)通路。这些通路激活下游的基质, 如蛋白激酶C和线粒体-ATP依赖的钾离子通道(K-ATP channel), 对线粒体膜通透性转换孔(mPTP)的打开有抑制作用。结果表明, 抑制mPTP的开放对心肌保护具有促进作用［2］。

此外, 在缺血预处理的激活当中线粒体-ATP依赖的钾离子通道在细胞膜和线粒体中有着重要作用。一旦激活, 就会启动复杂的机制, 最终将内部细胞的新陈代谢转变为更加缺血的状态。根据这些发现, 一些研究深入探讨了药物和疾病在这些途径中的作用, 阻断或者是激活某些特定的细胞机械通路［3］。最为值得注意的就是降糖药物, 尤其是可以阻断线粒体-ATP依赖的钾离子通道的药物, 可以阻断缺血预处理。此外, 也有研究认为, 糖尿病本身就可能会干扰线粒体-ATP依赖的钾离子通道以及其他缺血预处理通路, 进而影响心肌保护现象［4］。

2 糖尿病和缺血预处理

对于患有糖尿病和缺血性心肌病的患者具有更严重的冠状动脉疾病和更差的心血管结局是有争议的, 因为在糖尿病方面的差异性与其他心血管危险因素的相关性。心肌保护机制的损伤应该是预后较差可能解释之一。

一些研究表明［5］, 糖尿病对缺血预处理是有害的, 然而,有一些则不是。导致两种不同结果的原因可能是重要的方法学差异。每个研究的动物模型、诱导糖尿病的方案、疾病的持续时间以及心肌保护方面的临床终点都是不同的。因此,在以狗、老鼠和兔子为实验对象的心肌保护研究当中出现了不同的反应。另一方面, 在糖尿病状态下检查实验模型短期内的心肌保护现象是很容易的, 而长期患病的实验模型常常显示出这种保护的缺失。此外, 一些研究通过分析梗死心肌面积来评估心肌保护作用, 其他研究则评估了心室功能的恢复以及室性心律失常的发生。而这些生物学变量都代表不同的病理生理过程, 可能会受到缺血预处理的不同影响。

许多缺血预处理相关通路被怀疑是糖尿病损伤的靶点。研究表明［6］, 糖尿病可能影响肌膜和线粒体-ATP通道, 然后改变线粒体功能。与糖尿病相关的功能障碍性线粒体可能导致超氧化物增多, 从而导致更高的细胞损伤易感性。研究表明［7］, 糖尿病可能会损害PI3K-AkteNOS信号传导的活化,以及一些上游机制, 并与减少一氧化氮产生和缺血预处理介导的心肌保护的减毒作用有关。高血糖可能是这种功能改变的原因, 通过损害一氧化氮的作用, 进而损害线粒体-ATP通道开放剂在心肌细胞中的作用。

在慢性糖尿病动物模型中也观察到ERK1/2磷酸化的减少, 这就跟更大的心肌梗死面积有关。一些研究已经显示出降钙素基因相关肽(CGRP)在糖尿病动物模型中的减少以及缺血预处理引起的心肌保护作用的减弱［8］。总而言之, 这些研究表明, 许多心肌缺血通路以及线粒体通道和功能可能被糖尿病破坏, 并且引起心肌缺血损伤的改变。

有研究［1］研究了伴有和不伴有糖尿病患者心房的体外心肌损伤。评估了仅接受糖尿病饮食治疗、使用胰岛素和口服降糖药的患者在心肌缺血损伤后的心肌坏死标志物释放以及心肌组织存活率, 并将之与未患糖尿病的患者相比较。所有组别均进行缺血或药物预处理。尽管他们发现糖尿病患者使用胰岛素或者口服降糖药物的心肌保护作用较弱, 但其实伴有及不伴有糖尿病患者的心肌保护作用是差不多的。因此,在本研究当中发现, 糖尿病并不干预缺血预处理的心肌保护作用。

有一项研究［9］评估了在搭桥手术期间切除的右心耳孤立小梁的收缩强度。他们评估了糖尿病患者使用胰岛素, 口服降糖药(格列本脲或格列吡嗪)和无糖尿病患者在长期缺血损伤后再灌注的心肌收缩力。受试者均经过缺血预处理。研究者表明, 与非糖尿病组相比, 糖尿病组心肌收缩功能的恢复是一样的, 降糖药治疗组收缩功能的恢复则较差。

有研究［10］已经对无糖尿病患者的临床终点进行了讨论。在这里, 作者将从这项研究当中讨论伴有糖尿病患者的临床结果。因此, 研究者评估了在伴有和不伴有糖尿病的患者因为急性心肌梗死住院时对心肌坏死标志物的峰值、心室功能及住院死亡率的影响。在不伴有糖尿病的患者中发现其心肌坏死标志物的峰值更低, 心室功能更好, 住院死亡率更低。然而, 在糖尿病组当中, 比较有与没有梗死前心绞痛的参数时却没有发现任何差异。尽管研究者得出了糖尿病可以阻断缺血预处理发生的结论, 但是很多问题限制了这一结论。

3 讨论

虽然实验研究的信息是有价值的, 但是要将这些直接运用到自己身上是比较复杂的, 特别是在糖尿病代谢改变状态下。在自身, 糖尿病与其他代谢功能障碍和其他心血管危险因素的关联导致它们之间的相互作用, 并可能导致更为严重的疾病。在动物模型中, 大多数研究不能与其他常见于糖尿病人群的代谢状态、疾病或其他危险因素联系起来。而人类自身的研究是比较少的, 就算是现有的少数研究, 它们之间的结果也是互相矛盾的。这些差异大多可能归因于抗糖尿病药物的干扰、有效的血糖控制以及慢性糖尿病患者之间状态的不同。假设高血糖可能对保护机制产生负面影响, 代谢变化的控制可能恢复细胞内信号传导的保护机制并且影响这些研究的结果。

总之, 糖尿病状态对缺血预处理机制的影响需要进一步研究, 以更好地了解其相互依赖性, 并找到保持心肌保护作用的有效途径, 并有希望改善主要的心血管结局。

［1］Hausenloy DJ, Yellon DM.Ischaemic conditioning and reperfusion injury.Nature Reviews Cardiology, 2016, 13(4):193.

［2］Hausenloy DJ, Barrabes JA, Bøtker HE, et al.Ischaemic conditioning and targeting reperfusion injury: a 30 year voyage of discovery.Basic Research in Cardiology, 2016, 111(6):70.

［3］韩宏光, 王辉山, 韩劲松, 等.缺血预处理对糖尿病大鼠心肌影响.临床军医杂志, 2016, 44(8):790-793.

［4］韩宏光, 韩劲松, 王辉山, 等.缺血预处理对糖尿病在体大鼠心肌环磷酸腺苷及环磷酸腺苷依赖蛋白激酶表达的影响.中国糖尿病杂志, 2013, 21(12):1134-1137.

［5］Rahmi Garcia RM, Rezende PC, Hueb W.Impact of hypoglycemic agents on myocardial ischemic preconditioning.World Journal of Diabetes, 2014, 5(3):258-266.

［6］Ferdinandy P, Hausenloy DJ, Heusch G, et al.Interaction of Risk Factors, Comorbidities, and Comedications with Ischemia/Reperfusion Injury and Cardioprotection by Preconditioning,Postconditioning, and Remote Conditioning.Pharmacological Reviews, 2014, 66(4):1142.

［7］Lima EG, Hueb W, Garcia RM, et al.Impact of diabetes on 10-year outcomes of patients with multivessel coronary artery disease in the Medicine, Angioplasty, or Surgery Study II (MASS II) trial.American Heart Journal, 2013, 166(2):250-257.

［8］李勇刚, 陈焕文, 张尔永, 等.模拟缺血再灌注后心肌细胞的胰岛素抵抗现象.中华胸心血管外科杂志, 2007, 23(5):335-337.

［9］Rezende PC, Rahmi RM, Uchida AH, et al.Type 2 diabetes mellitus and myocardial ischemic preconditioning in symptomatic coronary artery disease patients.Cardiovascular Diabetology, 2015, 14(1):66.

［10］Costa LM, Rezende PC, Garcia RM, et al.Role of Trimetazidine in Ischemic Preconditioning in Patients With Symptomatic Coronary Artery Disease.Medicine, 2015, 94(33):e1161.