沙利度胺治疗难治性原发免疫性血小板减少症1例并文献复习

李举亨

ITP临床表现以皮肤黏膜出血为主, 部分患者仅有血小板减少而没有出血症状, 严重者可发生内脏出血, 甚至致死性颅内出血, 出血风险随年龄增长而增加［1-4］, 是一种严重危害人类健康的出血性疾病。

1 临床资料

难治性ITP患者, 男性, 83岁, 主因“全身皮肤出现散在瘀点、瘀斑2周, 加重1 d”于2017年1月收住入院。门诊血常规示：白细胞(WBC)4.4×109/L, 血红蛋白(Hb)102g/L,血小板(PLT)5×109/L, 中性粒细胞比例78%, C反应蛋白(CRP)正常, 凝血功能正常, 尿常规：尿蛋白(±), 潜血(±), 尿沉渣红细胞 27.8/μl。入院查体 ：体温 (T)：36.6℃ , 脉搏 (P)：80次 /min, 呼吸 (R)：20次 /min, 血压 (BP)：114/68 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa), 神志清楚, 慢性病容, 全身皮肤散在瘀点、瘀斑, 无肝掌蜘蛛痣, 浅表淋巴结未触及肿大, 双肺呼吸音清晰, 未闻及干湿性啰音, 心率80次/min, 律齐, 各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部平软, 全腹无压痛, 无反跳痛, 肝脾肋下未及, 墨菲氏征阴性, 移动性浊音阴性, 肠鸣音正常, 双下肢无水肿。生理反射存在, 病理反射未引出。入院后完善相关实验室检查, 结果如下：乳酸脱氢酶619 U/L,葡萄糖6.31 mmol/L, 血沉46 mm/h, 凝血功能凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白降解产物(FDP)、纤维蛋白原(Fg)、D-二聚体(D-D)均正常, 复查血常规示：白细胞计数：4.7×109/L, Hb 86 g/L, PLT 3×109/L,网织红细胞百分比(Ret%)1.47%, 中性粒细胞比例79%, 肝功、肾功、离子示正常, 乙肝两对半及丙肝抗体, 梅毒抗体及人类免疫缺陷病毒(HIV)示阴性, 贫血三项：叶酸、维生素B12、铁蛋白均正常, 免疫五项示正常, 肿瘤标记物四项回报正常, 全套自身抗体示阴性, CD55, CD59示阴性, 骨穿结果回报：三系增生骨髓象, 巨核细胞增多伴成熟障碍, 符合ITP骨髓象, 染色体核型示正常, 骨髓流式未见异常免疫表型, 入院后诊断为ITP, 予大剂量糖皮质激素冲击治疗甲强龙1 g, i.v.gtt., 连续3 d后改为常规剂量, 人免疫球蛋白2.4 g/kg, i.v.gtt.连续输注5 d, 同时重组人TPO 15000 U, i.h.,连续2周, 并给与止血、抑酸、对症等治疗, 患者第5天血小板一度升到32×109/L。停用免疫球蛋白及甲强龙减量后血小板再次迅速下降至8×109/L, 再次给予大剂量甲强龙及免疫球蛋白3 d, 血小板无上升, 加用达那唑口服, 同时予长春新碱2 mg, i.v., 1次/周, 连续4周, 血小板持续波动在10×109/L, 患者口鼻腔及皮下出血明显, 征得患者及家属同意后予利妥昔单抗700 mg, i.v.gtt., 1次/周, 连续4周, 患者血小板无明显上升, 治疗期间出血明显时予人免疫球蛋白及血小板间断输注并予环孢素口服, 3个月后血小板仍无上升,给予沙利度胺100 mg, 1次/d, 口服, 服用2周后患者血小板逐渐上升至30×109/L, 患者出院, 继续服用沙利度胺治疗,1个月后门诊复查血常规血小板升至正常, 沙利度胺服用3个月后停药, 后持续随访6个月患者血小板持续在50×109/L以上, 疗效满意。

2 讨论

现阶段在进行ITP的研究过程中, 其发病机制尚不明确,多认为患者机体对自身血小板抗原的免疫失耐受, 并导致免疫介导的血小板破坏增多, 从而引发TIP出现［5-8］。因此在进行ITP的治疗过程中, 也就需要从阻止血小板过度破坏以及促进血小板的生成这两个部分来进行。针对血小板过度破坏, 临床上使用糖皮质激素、大剂量丙种球蛋白、抗CD20单抗、脾切除等来减少血小板的破坏, 同时使用促血小板生成药物包括重组人TPO艾曲波帕和罗米司亭等药物来促进血小板的生成, 并取得了不错的疗效。目前认为ITP是一种异质性自身免疫性疾病, 多种机制参与其发病过程, 而作为一种自身免疫性疾病, 其发病的本质在于患者的免疫失耐受。在该过程之中, 患者的T细胞免疫失耐受处于发病机制的上游中心环节, 而患者的自身抗体则在血小板的生成中占据有非常重要的角色。Th17细胞能够促进患者自身进行免疫, 并需要与Treg细胞的调控和分泌保持在一定的平衡状态, 才能够保持机体免疫能力的正常发挥。因此说当机体受到外界因素的干扰, 而导致Treg/ Th17失衡情况超过了一定的范围之后, 就会导致患者出现一系列的炎症反应、肿瘤等免疫疾病,并会直接影响到患者的身体健康以及生命安全。沙利度胺也被称作是反应停, 其作为一种合成性谷氨酸衍生物, 最初作为镇静剂在失眠以及妊娠反应的治疗, 因为其导致了著名的“反应停事件”而被撤出了药品市场。在1965年该药物被应用于麻风结节红斑而起到了良好的治疗效果, 后被美国FDA 批准用于治疗麻风并发症麻风结节性红斑。近年来, 随着我国医疗技术的不断发展, 使得该药物的免疫调节功能以及抗血管新生功能也逐渐被揭示, 沙利度胺的应用范围也愈来愈广泛, 作为一种老药, 重新焕发生机, 2006 年5 月美国FDA 批准其用于治疗多发性骨髓瘤, 该药再次受到医学界的瞩目, 其作用机制和适应症得到进一步认识［9,10］。本病例属于难治性ITP, 常规一线及二线治疗均无效, 采用沙利度胺治疗后取得了相对满意的疗效, 毒副作用相对可控, 值得临床推广, 推测其机制与沙利度胺免疫调节作用相关, 但是否与恢复Treg/ Th17的失衡相关需进一步研究。

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