雷公藤在结缔组织相关肺间质疾病中的临床应用及机理分析

张丹，贾新华

(1．山东中医药大学，山东 济南 250014；2．山东中医药大学附属医院，山东 济南 250011)

结缔组织相关肺间质疾病(interstitial lung disease associated with connective tissue disease，CTD-ILD)是继发于类风湿性关节炎、肌炎(皮肌炎)、系统性硬化症、干燥综合征、系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病等多种结缔组织病的一种自身免疫性肺间质损害。在最近几年，结缔组织相关肺间质疾病的出现率不断的上升，现阶段的医学还无法找出更好的办法来减少该病给人类带来的伤害,本病致死率极高，成为结缔组织病威胁患者生命安全的主要并发症之一[1]，目前治疗本病西医主要以糖皮质激素、免疫抑制剂为主，尚无确切疗效，且副作用较多。近年来,许多中医学者在辨证论治基础上提出辨病论治，在结缔组织相关肺间质疾病的治疗中常常加入对免疫调节有针对性的药物，如：雷公藤，祖国医学认为雷公藤性味辛凉，可以活血通络、祛风除湿、止痛解毒。利用现在医学手段对雷公藤进行了研究，发现其主要含有二萜类、三萜类、生物碱类、倍半萜类以及糖类等多种单体化合物，药理研究表明它具有抗炎、免疫调节作用，可以广泛用于治疗自身免疫性疾病。笔者在临床实践中将雷公藤广泛用于治疗结缔组织相关肺间质疾病中，其能够较显著改善患者的临床症状、肺功能指标，提高生活质量。为进一步研究中医药治疗结缔组织相关肺间质疾病的独特优势和潜力，现将雷公藤在结缔组织相关肺间质疾病中的临床应用介绍如下。

1 雷公藤在结缔组织相关肺间质疾病中的应用

1.1 治疗类风湿关节炎相关肺间质病变

类风湿关节炎相关肺间质病变(interstitial lung disease associated with rheumatoid arthritis，RA-ILD)是类风湿关节炎(rheumatoid arthritis ， RA)发展到一定阶段最常出现的肺部并发症，主要是以肺泡单位炎症和间质纤维化为基本病变的弥漫性肺疾病，宋淑菊[2]等人认为依据患者的临床表现、肺功能测定及影像学检查的结果，将患者分为临床前期型、急性肺泡炎症型和慢性肺间质病变型3个亚型，并且提出临床前期型患者无明显呼吸道症状，胸片和HRCT出现异常，应早期发现，为治疗的最佳时机，急性肺泡炎症型患者病变可逆，应积极治疗，治疗后，肺泡炎可吸收，如治疗不当或未经治疗，将发展为肺纤维化。

本病在中医学可归属“肺痹”“肺痿”范畴，这类患者除了感受风寒湿热等邪气外，常常具有素体肾虚的特点，病情往往反复，迁延不愈，最终导致虚实夹杂，寒热错杂。左艇、李松伟[3]等人以“证素辨证”理论为指导，通过对临床病例的回顾性调查，提出类风湿关节炎相关肺间质病变以痰、热为主要特点，病位多在肺，常常累及脾肾。痰热壅肺、痰瘀阻肺、痰湿阻肺为其急性发作期的主要病机。中药雷公藤被认为是目前治疗类风湿关节炎的最佳单味中药，疗效确切，已得到国际认可，其主要功效是祛风湿，活血通络，消肿止痛，按不同的给药方式可分为单味饮片、提取物制剂、复方制剂，雷公藤是通过影响T细胞、B细胞的繁衍、分解，对T细胞周围的细胞和T细胞分化出来的细胞，还有细胞中的免疫成分进行分泌，增强人体的免疫能力。Liu SJ[4]等通过实验研究发现，雷公藤通过调节T细胞与B细胞的分布，有效维持CD4+/CD8+的动态平衡，可显著抑制外周血T细胞IL-4、IL-6、IL-1、TNF-α等炎症介质的高表达(P<0.05)，从而抑制炎性细胞浸润、滑膜组织增生，减轻骨破坏。这不仅能够改善类风湿关节炎患者的关节症状，而且能够显著减轻肺内炎症，随着对原发病的控制，肺间质病变得到好转，这就为雷公藤治疗类风湿关节炎相关肺间质病变提供了理论依据。

1.2 治疗原发性干燥综合征合并肺间质病变

原发性干燥综合征发病特征为患者会出现眼睛干燥和口干两种症状，原发性干燥综合征属于结缔组织病中的一种病情，它会危及人们的肺脏，影响肺脏功能，许多患者甚至以肺间质病变为首发表现首诊于呼吸科。有研究指明，间质性肺疾病的产生是由原发性干燥综合征的发病症状引起的，口干导致口渴，呼吸道的唾液减少，最后使淋巴细胞和肺泡巨噬细胞受到影响，会使这两种细胞产生炎症反应，细胞的炎症不断的蔓延，导致纤维细胞不断的增多，在细胞外的基质和胶原的作用下使纤维发生了变化。

原发性干燥综合征在中医学属“燥痹”范畴，原发性干燥综合征合并肺间质病变属于中医学“肺痿”范畴，“肺喜润恶燥”，董振华教授[5]认为本病病机总属本虚标实，本虚责之肺、脾、肾。肺气虚不能主气，脾运失司，聚湿成痰，肾气虚弱，摄纳无力，标实为热、痰、瘀阻于肺，燥热化火伤阴，肺津缺乏，难以输布，肺气不足，宣肃失司所致。在治疗上，干燥综合征无合并症时常常以对症治疗为主，出现其他系统及器官损害时则可考虑糖皮质激素和环磷酰胺，环磷酰胺会导致出现肿瘤、感染等不良影响，这些症状使患者不断的受到身体上和心理上的折磨，而雷公藤可以为患者减轻痛苦，它有抗炎、提高人体免疫力的作用，杨青兰[6]等人通过收集原发性干燥综合征合并肺间质病变患者病例60例，将其分为雷公藤多苷组与环磷酰胺组，A组给予雷公藤多苷片口服20 mg/次，每日3次，B组给予环磷酰胺片口服0.1 g/次，1次/天，并且2组患者同时口服泼尼松龙片0.75 mg/(kg·d)1个月，然后泼尼松逐渐减量，每周减2.5 mg，至20 mg维持，观察6个月，发现雷公藤多苷可以缓解原发性干燥综合征合并肺间质病变患者临床症状，改善肺功能及影像学改变，其总体疗效与环磷酰胺相当，且耐受性好。因此应用雷公藤治疗原发性干燥综合征合并肺间质病变，不仅可以改善患者的临床症状，而且可以避免免疫抑制剂带来的不良反应，值得我们进一步深入研究。

1.3 治疗系统性红斑狼疮相关肺间质病变

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematous，SLE)是一种多器官、多系统的自身免疫性疾病，易造成全身多系统的功能损害，由于系统性红斑狼疮患者长期生存，系统性红斑狼疮相关肺间质病变越来越受到关注，本病在中医学属“肺痿”范畴，本病病机特点是人体在正气匮乏的基础上，感受风寒湿等邪气，引起气血瘀滞，营卫失和，当再次感受风寒湿等邪时，瘀滞的气血与三气相合，形成新的病理因素，正邪相争，外伤皮肌筋骨,内伤五脏六腑。初期以实邪为主，后期则以正虚为主要矛盾。所以在治法上当以清热解毒，通络逐痹为原则，并重视补益五脏[7]。

雷公藤在治疗系统性红斑狼疮中的疗效已经得到广泛认可，秦万章[8]认为将其应用于系统性红斑狼疮具有以下优势：(1)轻、中度系统性红斑狼疮可以单独应用雷公藤进行治疗，中、重度系统性红斑狼疮需与激素联用，提高临床疗效，经临床分组研究发现，激素与雷公藤联合组疗效优于单纯激素和雷公藤组，经统计学分析差异有显著性；(2)可较好的消除患者的临床症状并改善患者脏腑功能；(3)可相对减轻激素及免疫抑制剂引起的不良反应，减少激素或免疫抑制剂的用量和维持量；(4)可改善预后，对恢复患者劳动力，降低病死率，延长患者寿命等方面均有较好作用。雷公藤治疗SLE的机制主要在它能对SLE亢进的多个免疫环节起作用，它既能抑制T细胞的功能，还能直接抑制亢进的B细胞功能，其抑制IgG产生的主要作用环节可能在于抑制B细胞的活化增殖阶段，而不是分化分泌阶段。此外，还可调节Th1/Th2细胞因子的失衡[9]。雷公藤对SLE炎症早期血管通透性增高、渗出水肿有明显抑制作用，可减少炎症介质的产生和释放。翁益华[10]用复方雷公藤糖浆治疗红斑狼疮39例。其中25例系统性红斑狼疮患者中,显效7例,有效14例,无效4例；14例盘状红斑狼疮患者中,显效11例,有效3例。显效及有效病例中,血沉和免疫球蛋白等指标均改善,心悸、气短等临床自觉症状明显好转。系统性红斑狼疮相关肺间质病变的临床症状主要包括进行性劳力性呼吸困难、咳嗽、胸痛等。主要有以下体征:双肺底爆裂音、杵状指,严重者可有右心衰竭表现。在临床工作中可以发现，系统性红斑狼疮相关肺间质病变患者应用雷公藤制剂可以显著改善患者临床症状，但其作用机理尚不明确，需要进一步临床研究。

2 雷公藤抗炎抗免疫机理研究

2.1 免疫调节作用

雷公藤，对于免疫调节方面的作用主要可以分为两种。第一种是可以阻止对破坏免疫系统的细胞的繁殖，对于免疫细胞也有着充分的调整作用，使得机体恢复正常运作。另一种则是减伤作用，通过有效的过滤、隔断从而使得免疫成分不会在身体内形成不良累积。由此可见，雷公藤应用在结缔组织相关肺间质病变的治疗中将充分发挥其积极作用。实验研究发现雷公藤对T细胞依赖(TD)抗原诱导的抗体反应有明显的抑制作用,因此，雷公藤所存在的免疫调节作用不是直接实现的，而是通过抑制T细胞这种方式实现的[11]。

2.2 抑制炎症因子作用

雷公藤具有对炎症因子的抑制作用，尤其是在机体关节部分可以极为有效地控制炎症细胞的繁殖，其抗炎作用非常显著。据研究，雷公藤这一作用的存在极有可能是因为其可以有效抑制如细胞间黏附分子1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)的黏附分子与如IL-8等细胞因子[12]。通过临床实践表明，雷公藤中所含有的一种成分可以有效减少很多细胞因子在体内的含量，并且减少蛋白在关节中的累积，以此来进一步实现对于RA等疾病的治愈。雷公藤内所含的内酯醇也可以通过调节关节外部血液之中的致使炎症出现的细胞因子的数量，使得免疫系统之中的趋化作用不断减弱，再通过进一步地体内作用、循环，使得关节处的炎症减轻、肿胀消减[13]。水光兴[14]等人将患有关节疾病，如风湿等病的患者的术后所废弃不用的软骨进行其内部细胞的有效培养，用IL-21刺激，同时，加用不同浓度(2、4、6、8 mg/L)的由雷公藤组成的液体。经过一夜的培育之后，将所得细胞收集到一个新的器皿上并且加以清液后进行关于诱导性一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase， iNOS)与一氧化氮(nitric oxide， NO)的测定。通过研究发现，雷公藤含量的多少对于不同的关节软骨细胞的活性与治愈因子的产生有着不同程度的作用，其剂量越多，则这种效果越明显。此外，雷公藤提取液能通过抑制mRNA转录而抑制iNOS表达，减少炎性介质NO的产生，雷公藤这些实验结果，为临床应用雷公藤提供了有效依据。

结缔组织病相关肺间质病变多见于久病患者，加上长期使用非甾体抗炎药、糖皮质激素、免疫抑制剂等，往往导致机体寒热错杂、虚实夹杂。张伟教授[15]首创以痰、瘀、毒、虚阐述其病机，他认为本病属本虚标实，本虚以肺脾肾亏虚为本，痰瘀毒邪内蕴为标，其基本病机为肺气痹阻不通，肺络闭塞不畅，其中正虚邪恋，肺气失宣为本病的始动因素，正气亏虚，痰瘀毒邪内扰为本病的关键病理因素，肺不主气，肾不纳气终导致他脏受累，为预后不良的重要原因，范永升教授[16]认为本病的具体机理是因为体内肺部不通畅从而致病的。而患病的根本原因是因为机体的体虚，尤其是内部内脏的亏虚。标实为寒湿、燥热、痰浊和瘀血，本病的治疗原则是宣降肺气，扶正祛邪，化痰通络应贯彻始终。而杨光辉等人[17]认为本病因肺肾亏虚，易受风寒湿热等邪气诱发，在病程中，热邪贯穿始终，同时，受到痰浊、瘀血、毒邪病理因素的影响，互为因果。李松伟[18]等人对于这一疾病的发病原因、病情发展等进行研究后，认为发病是由多种原因相混杂产生的。同时提出，不同的病种所带有的特征也不同，自然其证治方法、治疗方案等也必须根据临床具体情况来进行选择。因此，这一疾病的病变证型分类如下。

痰热郁肺型，这一证型的出现主要在于肺中出现于肺泡炎症期，即结缔组织相关肺间质疾病的急性加重期，其具体的病症如下：咳嗽、黄痰、痰液黏稠、咳痰困难、高热、胸痛、便秘、小便黄、面色红、舌红、舌苔黄。与其他慢性发病所不同的是，这一病型一般都是突然发病。病位主要在肺肾，治法：清热宣肺，化痰平喘。常用定喘汤、清气化痰汤、麻杏石甘汤加减：常用麻黄、苦杏仁、白果、雷公藤等药物。雷公藤在此证型中的应用主要取其抗炎作用，其生物制品雷公藤多苷被证实，在炎症过程的早期及炎症介质的产生和释放中发挥重要作用[19]，主要表现为对炎症过程的血管通透性增强，炎细胞聚化、炎症介质的产生和释放及炎症后期的纤维增生等具有明显的抑制作用。虽然联合糖皮质激素对于很多疾病的治疗都有非常好的效果，但是在使用的时候注意其量的使用，不可以使用的量过多，在停用或者剂量减少的时候也应该采取缓慢的节奏。如果除了此病症外，还显现出具有风热的现象，就应该使用银翘。若是具有寒证表现，则使用荆防败毒散。

寒湿袭肺型，这一证型的出现主要在肺部患有炎症的同时发生纤维化，听诊双肺可闻及爆裂音，多见于系统性硬化症和类风湿关节炎患者[18]，具体表现如下：憋喘，难以平卧，四肢末节发凉，怕冷出汗量相对较小，咳嗽、痰白质稀,恶寒、鼻塞,食少纳呆,关节冷痛,关节处常出现雷诺现象,小便清长,面色白,舌苔泛白、发淡。整个人看起来比较呆滞木讷。这种病型一般都以风湿病、关节炎、关节硬化等病为外显，其实主要的病位在于内部肺脾。其主要的治疗方法是去除体内寒气、湿气的方式。一般使用一些汤药的方式来进行治疗，可加用茯苓、鹿角胶、雷公藤等药物。此证型患者多出现关节疼痛、肿胀等症，现代药理研究[20]发现雷公藤具有解除血液聚集性、凝固性、纠正纤溶障碍，从而改善微循环，降低外周血流阻力的作用，即中医所说的祛风湿，活血通络之功效，风寒湿等邪气滞留肢体筋脉，流注关节肌肉，络脉闭阻，气血运行不畅，不通则痛，或久病失养，肝脾肾亏虚，阴虚血少，筋脉失养，不荣则痛，雷公藤对此证型疗效奇佳，被认为治疗此证的最佳单味中药。如出现雷诺现象者，常联合当归四逆汤宣痹通络；在关节处出现僵硬、疼痛等病症的时候，则需要合理使用防风等药物来减少风寒。

气阴两虚型，这一病型在当前比较常见，多处于疾病慢性迁延期，其临床表现与前一病型比较相似，但是纤维化更加的明显。CTD-ILD患者多病程较长，以中老年为主，多长期应用免疫抑制剂，此证型患者除感受风、寒、湿、热等邪气外，常常素体肾虚，病情反复发作，迁延不愈，最终导致虚实夹杂，寒热错杂，肾气亏虚进一步加重，尤其易出现阴津匮乏。具体的病症如下：咳嗽、黄痰、痰稠、咳痰困难、午后潮热、口渴、咽干、气短、胸痛、五心烦热、乏力、自汗、盗汗、头晕、耳鸣、失眠、面色潮红，人整体呈现瘦弱的表现，平时易乏累，体虚多汗，睡眠质量差，舌苔泛白，其质暗红。此期病人最易出现免疫力低下导致的频繁外感，进而病情急剧恶化，肺部发生病变感染。这一病证的治疗方式则主要针对养体为目标，运用生脉散、玉屏风散等方剂，并加用雷公藤，主要取其免疫调节功效。此时应用雷公藤，除了取其抗炎作用外，主要依赖其免疫调节作用。现代药理研究证实[20]，雷公藤对免疫抑制剂造成的免疫力低下有明显的保护作用，并且能够使各种炎症介质和细胞因子分泌减少，在一定程度上抑制细胞外基质的合成和沉积，有逆转肺纤维化的作用。故气阴两虚患者加用雷公藤能够补虚扶正，促进祛邪外出。

肺肾两虚型，此型临床最危重，间质纤维化严重，肺部听诊有明显爆裂音[21]。临床主要表现为：呼吸困难，深吸为快，甚则端坐不能平卧，动则张口抬肩，喘息气短，干咳少痰或痰黏稠不易咳，心悸，咽干口燥，纳差，少寐，面色晦暗，甚至动辄多汗，腰膝酸软，乏力，甚至久虚及心，而出现心悸，神昏，瘀斑，舌质淡暗，或胖大有齿痕，舌底脉络迂曲，苔薄，脉沉细无力甚则浮大无根。这一病型主要发生在很多对于使用激素与抑制剂耐药的患者，极其容易出现生命危险。主要使用补气通透、巩固益体的治疗方法。以金水六君煎、右归饮等为主方。喘息明显伴双下肢水肿者加车前子、葶苈子。此证型中加用雷公藤主要利用其与强的松的互助作用，这是因为，此期患者，久病肺虚及肾，金不生水，肾气衰惫，心阳根于名门之火，肾虚及心，心气衰竭，故病情危重，且患者长期应用强的松及大剂量的免疫抑制剂控制病情，而激素和免疫抑制剂的副作用突出，严重的影响患者的生存质量，而雷公藤是目前疗效确切的免疫增效剂，故能培补肾气，活血通络，纠正心衰[20]，与常规免疫抑制剂合用可显著减少其用量，并且多个临床研究发现，雷公藤与强的松合用治疗肺纤维化的疗效远远大于单用强的松的效果，并且副作用较小，因此此期加用雷公藤通过免疫增效来补肾纳气，不仅可以增强疗效，而且可以研究患者应用强的松的耐受时间，值得临床进一步研究[22]。

综上所述，雷公藤被广泛用于结缔组织相关肺间质疾病中各个类型。在我国，雷公藤的临床应用已经可以追溯到上千年前。就目前来说，雷公藤以其极其活跃的药性，广泛的药物治疗应用等特点一直是国内外学者、科研人员所关注、研究的重点。除此之外，对其的研究方向主要包括两种：第一种是根据其具体的药理，研究其可以作为抑制剂、抗炎药来作用于临床医疗之中。另一种则是根据对其的毒性作用，来研发对于免疫方面的药物。在进行雷公藤的药物治疗应用当中，必须严格把控用药量、充分掌握以其相克相禁的药物。只有这样，才可以充分发挥雷公藤的积极药用，造福于医疗事业。在当下，无论是国内还是国外的研究都已经取得了很多突破性的进展。雷公藤已经被公认为目前极为有效的临床应用抑制剂，其应用前景十分广阔,值得对其进行深入的开发研究。结缔组织病相关肺间质疾病的治疗仍具有挑战性，至今仍没有达成共识的诊疗指南。雷公藤作为一种新型免疫抑制调节剂，其抗炎、免疫调节作用有望为CTD-ILD的研究提供可能的新靶点、新思路，同时期待大规模的随机对照试验及临床研究以提供足够的治疗CTD-ILD疗效的确切依据。