冠心病介入治疗术后再狭窄防治的研究进展

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1 再狭窄的严峻现状

冠心病(CHD)是目前严重危害人类健康并致死的疾病之一，有统计表明我国冠心病发病率及其死亡率均呈上升趋势[1]。随着医学的发展，第一例经皮冠状动脉管腔成形术(PTCA)治疗成功后，开启了冠心病的治疗新篇章，然而，PTCA术后并发症的发生率不容忽视，PTCA术后(3～6)个月病人术后再狭窄(RS)率高达30%～50%[2]。随着金属裸支架(BMS)的问世，经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后6个月支架内再狭窄(IRS)率较前明显降低，为10%～30%。很快，药物洗脱支架(DES)的应用使IRS 率下降至 10% 以下[3]，DES无疑是冠心病介入治疗的又一大里程碑。然而，各种支架的应用仍不能根治再狭窄，再狭窄已成为当前心血管病学所面临的重大挑战。再狭窄的发生是一个极其复杂的病理过程，主要病理机制是内膜增生[4]。目前国内对其防治尚未达到共识。随着医疗的发展，医学对再狭窄的认识越来越深刻，再狭窄的防治受到广大医疗工作者的重视，也取得了较好的成果。

2 再狭窄的防治

2.1 再狭窄的西医防治

2.1.1 药物与介入治疗综合 PCI术后积极口服抗血小板类药物对于防治再狭窄极其重要。证据显示：行PCI术的病人，尤其是ST段抬高型心肌梗死病人，坚持服用氯吡格雷对于防治再狭窄至关重要[5]。然而，长期服用氯吡格雷、阿司匹林等抗血小板类药出血风险增加，还可能诱发其他疾病。对于病变狭窄程度较轻、病灶较局限的病人，单纯的PTCA就能取得较好的治疗效果；对于病变狭窄程度较重、病灶弥漫的病人，单纯的PTCA后可能导致扩张的血管弹性回缩，较易发展为再狭窄。BMS提供了一个更流畅的冠状动脉管腔，将再狭窄发生率在PTCA基础上降低10%～30%[3]。

2.1.2 支架材料的改进 然而，置入BMS术后，临床上依然表现出一定比例的支架内血栓形成[5]。Perez等[6]通过动物实验发现：与普通球囊比较，紫杉醇释放冠状动脉球囊导管后植入支架发生再狭窄的概率显著降低。继而，DES的问世有划时代的意义。研究表明：与BMS相比，使用DES可显著降低非ST段抬高型ASC病人再狭窄发生率、心源性死亡率及心肌梗死率，明显改善病人预后，DES治疗非ST段抬高型ASC更加安全、有效[7]。第一代DES主要包括雷帕霉素药物洗脱支架(SES)和紫杉醇药物洗脱支架(PES)。 DES在BMS的基础上，降低了再狭窄发生率，但涂层的药物除了能够抑制内膜增生外，也抑制了血管内皮愈合，可能会增加支架内血栓形成的风险，尤其是晚期支架内血栓形成。其主要机制可能是支架与血管壁贴合度不良导致血小板聚集于缝隙中，形成血栓。有研究证实：第一代DES-SES植入后的10年内，病人发生支架内血栓形成及靶血管血运重建的概率分别为8%和11%，其中3～6年内最高[8]。随着介入诊疗技术的发展，介入治疗后的并发症越来越复杂，支架内血栓形成不容忽视。第二代DES应运而生，主要包括佐他莫司药物洗脱支架(ZES)和依维莫司药物洗脱支架(EES)。Olesen等[9]临床研究显示：对于合并糖尿病的病人，SES在主要心血管事件(MACE)、靶血管血运重建及支架内血栓形成等方面5年以内的防治效果仍然优于ZES。然而，对于不合并糖尿病的病人，SES植入的病人支架内血栓形成的风险较高。具有双联抗血小板功能的药物涂层的ZES，可降低1年内不良心血管事件发生率[10]。第二代DES的安全性优于第一代，在降低再狭窄疗效方面并未表现出明显的优势。对于已经形成的IRS，通常采用球囊扩张的方法撑开已经狭窄的支架。Mamuti等[11]通过比较药物洗脱球囊和药物洗脱支架在治疗IRS的疗效，发现二者疗效相当。且药物洗脱球囊可避免额外的支架层的植入，可能作为治疗IRS的更佳选择方案。一项关于猪的动物实验研究显示：秋水仙碱结合常规球囊成形术治疗IRS的疗效与药物洗脱球囊相当。秋水仙碱结合常规球囊血管成形术不需要植入第二个支架，可能成为治疗IRS的新方案[12]。

2.1.3 其他新进展 基于血管平滑肌细胞增殖和新生内膜形成的机制。Zhang等[13]通过小鼠的实验证实：TIPE2可以抑制血管平滑肌细胞增殖，从而抑制损伤导致的血管再狭窄，可作为一种防治再狭窄的新的治疗靶点。也有研究发现：与单纯的BMS植入相比，联合口服免疫抑制剂可降低血运重建的风险[14]。Chen等[15]通过一年的随访发现：长期口服曲美他嗪可有效降低DES植入术后病人支架内再狭窄和主要心脑血管不良事件的发生率。给予再狭窄高风险病人口服药物的方法防治再狭窄，可避免再次PTCA或第二层支架植入给血管带来的损伤，不失为防治再狭窄的有效方案。邢晓倩等[16]通过磷酸酶基因的过表达对血管平滑肌细胞的影响观察发现：磷酸酶基因过度表达能够抑制血管平滑肌细胞增生，并诱使其凋亡。通过基因手段抑制血管内膜增生，或阻断再狭窄形成过程中的任一环节可能成为防治再狭窄的新靶点。

2.2 再狭窄的中医防治 中医药治疗胸痹已有悠久的历史，随着医学的发展，再狭窄成为中医学发展面临的新挑战。相比西医，中医药能够发挥其多途径、多靶点、整体治疗及治病求本的优势。目前中医药防治再狭窄的研究取得一定的进展。张琛等[17]认为气虚为再狭窄发病之根本，心脉痹阻为再狭窄基本病机，且痰浊、血瘀、热毒等病理产物常常合而为病。临床常在益气活血的基础上合并化痰、清热、养阴等治法。张伟等[18]通过探讨益气活血法对大鼠受损血管内皮的药理作用发现：益气活血中药能够修复受损的血管内皮，改善血管内皮功能，有效抑制内膜增生。同时，临床研究发现：益气活血方药通脉口服液能够提高冠心病病人PCI术后生活质量，改善心电图心肌缺血状况，降低超敏C反应蛋白(hs-CRP)，有效降低再狭窄发生率[19]。一项Meta分析数据表明：通心络胶囊与传统西药联合应用有预防再狭窄，降低心血管事件发生率的作用[20]。胸痹日久，机体正气耗伤太过，损及阳气，则应益气温阳、活血化瘀。陈会君等[21]通过动物实验发现：益气温阳、活血化瘀方有促进PCI术后血管平滑肌细胞凋亡，防止内膜增生、血管管壁增厚及减少管腔狭窄程度，从而防治再狭窄的作用。师卿杰等[22]认为气虚血瘀虽为再狭窄病机之根本，不能完全概括其病理变化，还应重视气虚血瘀，瘀血内停，日久化毒。因此，他在益气活血的基础上加用祛瘀毒的中药防治再狭窄，能够有效降低再狭窄发生率，改善病人临床症状，提高生活质量。王淑敏[23]采用益气活血养阴的治法防治再狭窄，证实了其有效性及安全性。王大英等[24]通过兔腹主动脉内膜剥脱术建造再狭窄模型，给予益气活血化痰中药治疗，并检测再狭窄相关基因c-fos基因：给予益气活血化痰方药治疗后的兔c-fos基因表达受抑制，为益气活血化痰法防治再狭窄提供了理论依据。以益气活血为基本治则，根据证型变化合并温阳、养阴、解毒等治法防治再狭窄能取得较好的疗效。

3 展 望

随着科技进步及医学技术的不断革新，介入材料的质地及涂层药物的改进，再狭窄发生率逐渐降低。临床医师手术操作技术随着介入诊疗手段的普及逐渐娴熟，经验缺乏所致支架与血管壁贴合不当等并发症明显减少。除此之外，免疫抑制、基因等手段被应用于防治再狭窄。 中医学为防治再狭窄做了重大贡献：深刻理解气虚血瘀的基本病机，并围绕其基本病机辨证论治可有效防治再狭窄。中医药防治再狭窄有效发挥了其治病求本、综合治疗的优势，疗效显著。