张晓峰从交通心肾法论防治GnRH激动剂的不良反应

● 韩变利 张晓峰

GnRH激动剂是妇科内分泌疾病治疗的常用药物，其生物效应是天然GnRH的50～100倍，作用于人体后主要在垂体水平发挥作用，一般表现为刺激、抑制、恢复3个阶段。临床上常用的有亮丙瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林、布色瑞林等。GnRH激动剂在体外受精-胚胎移植(IVF-ET)、子宫内膜异位症和子宫腺肌症、手术前子宫肌瘤、性早熟等妇科内分泌疾病中得到了广泛应用。其具有明显的治疗作用，而长期应用也显示出了明显的不良反应，最主要的表现为低雌激素症状，如潮热出汗、阴道干燥等。这些不良反应给众多使用该药的患者带来困扰，降低了其生活质量。张晓峰教授通过临床观察，认为长期应用GnRH激动剂所表现出来的卵巢功能抑制状态与中医围绝经期中的心肾不交证密切相关，其以交通心肾法进行辨治，在不影响其疗效的同时减轻了GnRH激动剂的不良反应。

1 GnRH激动剂应用后致肾阴虚证

GnRH-a是一类人工合成的十肽物化合物，它可与体内GnRH竞争受体，短期表现为促LH、FSH的刺激效应。若继续给药则体内GnRH受体缺乏，抑制垂体LH和FSH的合成与释放，使卵巢合成、释放雌孕激素显著减少，血雌激素水平降到绝经期水平，造成人工绝经状态，称为“药物性卵巢切除”。GnRH激动剂在持续应用5～7天后，垂体开始表现为降调节作用，血清FSH、LH水平降低，随后血清E2、P开始下降，10～14天后降低到基础水平以下[1]。GnRH激动剂应用后12周多出现低雌激素症状，如潮热、出汗、阴道干燥、性欲低下、失眠、易激惹等和骨质疏松表现。符合中医围绝经期综合征之肾阴虚证的诊断标准[2]：证见烘热汗出、头晕耳鸣、腰膝酸软或足跟痛、少寐多梦、大便干燥或皮肤瘙痒、阴部干涩、舌红少苔、脉细数。

2 交通心肾法治疗GnRH激动剂不良反应

中医学认为肾乃先天之本，肾藏精，主生殖。《景岳全书》曰：“命门为精血之海……为元气之根……五脏之阴气非此不能滋，五脏之阳气非此不能发。”肾阴不足，阴不维阳，虚阳上越，故烘热汗出；水亏不能上制心火，心神不宁，故失眠多梦；肾阴不足，阴虚内热，津液不足，故五心烦热，口燥咽干。《傅青主女科》云：“肾无心之火则水寒，心无肾之水则火炽。心必得肾水以滋润，肾必得心火以温暖。”若肾水不足，不能上济于心，心火独亢，热扰心神，神明不安，而出现烘热汗出，心悸失眠等症状。肾者水也，心者火也，临证当知肾传心而水不制。《校注妇人良方》云：夫肾乃阴中之阴也，主闭藏之；肝乃阴中之阳也，主疏泄者，二脏皆有相火，其系上属于心，心火一动，则相火翕然而从之。故滋肾阴以济心火，心肾得交，则夜眠昼安。张晓峰教授提出GnRH激动剂长期应用后由于雌激素缺乏常伴随烘热汗出、烦躁失眠等诸多证候，此乃肾阴不足，不能上济于心，心肾不交，水火失济所致。张教授结合30多年的临床经验认为应用GnRH激动剂治疗后暂时抑制了垂体的功能与妇人绝经前后的特殊生理阶段特点颇为吻合。故其病机当以肾阴虚为本，因临床以心肾不交证型多见，故治疗应调补肾之阴阳、交通心肾为主。

3 遣方用药

张教授针对本病，多采取交通心肾、滋水宁心之法，常用自拟经验方坎离交泰汤加减进行治疗。其基本方药为：当归、炒白芍、熟地、生龙骨、生牡蛎、川黄连、肉桂。此方是由坎离丸和交泰丸两方加减化裁而来，重在滋水宁心、交通心肾。妇人以血为用，血为阴精，乃肾水所化，故以熟地黄、当归、炒白芍伍用，有四物汤之补血调血之义；肉桂、黄连二药参合重在治疗心肾不交之怔忡不寐。李时珍说：“一冷一热，一阴一阳，阴阳相济，最得制方之妙，所以有成功而无偏胜之害也。”生龙骨、生牡蛎两药相伍，互相促进，益阴潜阳，镇静安神，如张锡纯云：“人身阳之精为魂，阴之精为魄。龙骨能安魂，牡蛎能强魄。魂魄安定，精神自足，虚弱自愈。是龙骨、牡蛎，固为魂魄精神之要药也”。随症加减：若见烘热汗出明显者加浮小麦、五味子；失眠健忘加茯神、远志；口咽干燥加沙参、麦冬；腰膝酸软者加杜仲、续断。全方寒热并用，交通心肾，滋水宁心。

4 典型病案

贾某，女，34岁，已婚。2016年3月5日初诊。月经量多伴经行腹痛半年，烘热出汗1周。半年前劳累外加与丈夫生气后出现月经量多，为既往经量2倍，伴经期下腹坠痛。至西医院查B超提示：子宫大，子宫腺肌瘤，建议手术切除子宫。因其畏惧，拒绝手术，予肌注达菲林治疗，用药40天后出现阵发性烘热汗出，伴夜间失眠多梦。心情烦躁，周身乏力，口干，便秘，小便黄，阴道干涩，舌质红，苔少，脉细数。月经规律，周期28天，末次月经2016年1月6日，肌注达菲林后月经未潮。孕2产2，无生育要求。此心肾不交，治拟滋肾宁心。拟坎离交泰汤加减，药用：当归10g，炒白芍15g，熟地15g，生龙骨30g，生牡蛎30g，川黄连9g，肉桂3g，浮小麦30g，北沙参15g，麦冬12g。6剂，每天1剂。

3月13日二诊：烘热出汗次数减少，睡眠改善，仍便秘，小便黄，舌红，苔薄黄。以上方加生地15g。6剂，每天1剂。

4月20日三诊：因工作出差未及时就诊，诉服中汤药后诸证皆减轻，停用达菲林3个周期后月经复潮，末次月经2016年4月12日，经量如常，轻微腹痛。复查B超，子宫及子宫腺肌瘤均较前缩小。此次就诊，要求中成药治疗。考虑病之本乃属中医“癥瘕”范畴，予桂枝茯苓丸长期服用。

按GnRH激动剂长期应用后与绝经期妇女所致低雌激素状态是发病的基础。由于卵巢功能受到抑制或是减退，正常的下丘脑-垂体-卵巢轴之间的平衡失调，影响了自主神经中枢及其支配下的各脏器功能，从而出现一系列自主神经功能失调的症状，如烘热汗出、失眠烦躁、骨质疏松等[3]。本病以肾虚为本，肾的阴阳平衡失调常影响到心、肝、脾脏。其中尤以心主神明、心主血脉的功能失常最为重要。心属火，位居于上而属阳，肾属水，位居于下而属阴。从阴阳的升降理论来说，心火必须下降于肾，肾水必须上济于心，这样心肾之间的生理功能才能协调，而称为“心肾相交”。本案以坎离交泰汤加减治之，滋水宁心、交通心肾，故而取效。且方中生龙骨、生牡蛎两药相伍，不仅益阴潜阳，镇静安神，又有软坚散结之效，减轻症状的同时也助癥瘕之原发病的治疗。

5 小结

GnRH激动剂在体外受精-胚胎移植(IVF-ET)、子宫内膜异位症等疾病中应用广泛。同时伴随的副反应也困扰着广大妇女，西医常用反向添加治疗及性激素替代与GnRH激动剂联合应用[4]，临床多用替勃龙来抑制其副作用。激素替代方法作用明确有效，但本身也存在诸多副作用如增加心血管疾病、乳腺癌发病率等危险性[5]。较多研究发现结合中药不仅可以减少GnRH激动剂不良反应，还可以有助于原发病的治疗[6]。张晓峰教授从事中医妇科临床多年，在妇科病的中医治疗方面积累了丰富的临床经验，他指出心居高位而属阳，肾居低位而属阴，心火下降于肾，肾水上滋于心，心肾的生理功能才能协调。正如《素问》所云：“升已而降，降者为天；降己而升，升者为地。天气下降，气流于地；地气上升，气腾于天。”临床上针对患者使用GnRH激动剂后的副反通过辨证论治，应用交通心肾之法使心得肾水以滋润，肾得心火以温暖，阴阳平衡，气血调和，从而明显改善了其低雌激素引起的一系列症状。