临床药师参与胃肠道双原发性肿瘤合并心脏基础疾病患者化疗的药学实践Δ

王春晖，吕迁洲，吴 薇

(复旦大学附属中山医院药剂科，上海 200032)

1 病例资料

某57岁男性患者，2016年11月因体质量减轻就诊于外院，血液检查：糖类抗原19.00～9 632.56 U/ml；肠镜检查及病理检查：升结肠高级别上皮内瘤变癌变；正电子发射型计算机断层显像-计算机断层扫描检查：考虑升结肠恶性肿瘤外侵，胰尾部转移伴部分坏死、脾脏受侵可能，原发胰腺恶性肿瘤不除外，首先考虑多发骨转移。2017年1月9日于复旦大学附属中山医院(以下简称“我院”)行经动脉灌注化疗术(奥沙利铂100 mg+吉西他滨0.7 g)，2017年1月19日行胰体尾肿瘤切除+脾切除+胆囊切除+根治性右半结肠切除术，结合术中所见和术后病理确诊为胰腺导管腺癌Ⅳ期、右半结肠溃疡型腺癌ⅡA期。

2017年1月31日，患者夜间突发左下肢疼痛、肿胀伴腰酸，可见曲张静脉，考虑下肢血栓形成或深静脉血栓，为行进一步治疗收入我院。患者既往有扩张型心肌病、心房颤动史5年，口服华法林片2.5 mg，1日1次，美托洛尔缓释片47.5 mg，1日1次；否认药物过敏史。入院体格检查：身高172 cm，体质量64 kg，体表面积1.74 m2，卡氏评分90分。生命体征平稳。实验室检查：氨基末端利钠肽前体1 001.0 pg/ml，D-二聚体>40 mg/ml，红细胞计数3.69×1012/L，血红蛋白86 g/L，国际标准化比值(INR)1.40，其他血常规、肝肾功能及电解质等指标基本正常。常规心电图检查：心房颤动伴快速心室率、偶发室性期前收缩、短阵室性心动过速及左心室肥大伴ST-T改变(RV6+SV2=41 mm)。经胸超声心动图检查：左心室整体收缩活动稍减弱(左心室射血分数为51%)，双心房左心室增大伴轻度二尖瓣反流、轻度偏多三尖瓣反流及主动脉窦部增宽。冠状动脉CT造影检查：左前降支中段心肌桥。下肢静脉超声检查：左下肢深静脉及浅静脉血栓形成；右侧腘窝处囊实性占位，考虑腘窝处浅静脉曲张伴血栓可能。入院诊断：胰腺癌，结肠癌，下肢深静脉血栓形成，扩张型心肌病，心房颤动，贫血。

2 主要治疗过程、药学监护及随访

医师初步拟定治疗方案为奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物，但考虑患者有心脏基础疾病，氟尿嘧啶类药物有心脏毒性，故请临床药师会诊，协助制订化疗方案。临床药师查阅临床指南和其他循证医学证据，根据患者双原发肿瘤合并心脏基础疾病的特殊情况和不同种类抗肿瘤药致心脏毒性的发生率、特点及机制，建议选择奥沙利铂联合替吉奥或雷替曲塞的方案。患者认为替吉奥为口服化疗药，无法全程在住院期间给药，对不良反应心存顾虑，最终选择奥沙利铂联合雷替曲塞的化疗方案。该患者为中年男性，卡氏评分较高，肝肾功能正常，故给予标准剂量：奥沙利铂130 mg/m2、雷替曲塞3 mg/m2。按患者体表面积计算，奥沙利铂200 mg，静脉滴注3 h，第1日；雷替曲塞4 mg，静脉滴注15 min，第1日；每3周给药1次。临床药师提示医师在治疗期间严密监测血压和心电图，观察患者是否出现任何提示心脏不良反应的症状或体征(如胸痛、胸闷和心悸等)，一旦出现异常立即停用雷替曲塞，必要时给予心电监护；注意监测肾功能，肌酐清除率<65 ml/min时应适当调整雷替曲塞的剂量，肌酐清除率<25 ml/min时则停止使用雷替曲塞；为避免出现严重的超敏反应和神经毒性(如喉痉挛、呼吸困难及吞咽困难等)，可预防性给予糖皮质激素；奥沙利铂给药期间及给药后注意保暖，避免接触冷水或冷空气，因为暴露于低温或冰冷物体可能加速或加剧此类症状；出现严重的血液学毒性(中性粒细胞或血小板计数降低)或消化道毒性(腹泻或黏膜炎)时应停用雷替曲塞和奥沙利铂，并予相应的支持治疗。

完成2个周期化疗时，患者24 h动态心电图和经胸超声心动图检查结果与入院时的基线水平比较，无明显变化。患者目前已完成4个周期的化疗，化疗期间无胸闷、胸痛、心悸和呼吸困难等症状，实时心电监护结果未出现明显的低血压和心律失常等异常，疗效评价为稳定，腹部、盆腔CT未发现明显复发转移征象，骨全身断层显像部分为新增病灶、部分呈骨质修复表现。复查心电图、经胸超声心动图和冠状动脉CT造影，结果提示与化疗前相比，心脏功能无明显变化，未出现心脏毒性。

3 讨论

3.1 初治方案分析

美国国立综合癌症网络(national comprehensive cancer network，NCCN)临床实践指南(胰腺癌2017.V1版)[1]指出，在胰腺癌术后辅助治疗领域尚无确定的标准方案，主要推荐:(1)参加临床试验；(2)化放疗(基于氟尿嘧啶类或吉西他滨的方案)前后进行全身治疗；(3)单用化疗，包括基于吉西他滨或氟尿嘧啶类[卡培他滨±奥沙利铂，氟尿嘧啶和(或)亚叶酸钙±奥沙利铂，氟尿嘧啶持续静脉滴注，替吉奥等]或吉西他滨+卡培他滨的方案。NCCN临床实践指南(结肠癌2017.V2版)[2]对临床ⅡA期伴高危因素结肠癌术后辅助治疗推荐方案包括FOLFOX(氟尿嘧啶持续静脉滴注+亚叶酸钙+奥沙利铂)、CapeOX(卡培他滨+奥沙利铂)、FLOX[氟尿嘧啶和(或)亚叶酸钙+奥沙利铂]或参加临床试验。医师考虑患者同时患有胰腺癌和结肠癌2种原发性恶性肿瘤，合并全身多处骨转移，权衡2种原发性恶性肿瘤(胰腺癌分期较晚，以治疗胰腺癌为主，兼顾结肠癌)，结合患者及家属意愿，故初步拟定治疗方案为奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物。

3.2 氟尿嘧啶类药物致心脏毒性的机制及临床表现

氟尿嘧啶类药物是指南推荐用于大多数化疗方案的基础药物，但也是除蒽环类药物外，心脏毒性最常见的抗肿瘤药。氟尿嘧啶进入体内后，约80%经二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD)作用先降解为α-氟-β-丙氨酸(FBAL)并进一步代谢为具有高度心脏毒性和神经毒性的氟乙酸[3]。系统评价结果显示，氟尿嘧啶类的心脏毒性可能与多种机制有关，如血栓继发的内皮损伤、代谢增加导致的能量消耗和心肌缺血、氧化应激导致的细胞损伤、冠状动脉痉挛诱发的心肌缺血和红细胞携氧能力下降导致的心肌缺血等[4]。但心脏毒性不是氟尿嘧啶最常见的不良反应，其发生率为1.6%～12.5%，多发生于首个化疗周期，常会带来致命后果[5]。患者最常见的症状为胸痛、心悸、呼吸困难及低血压等，并可引起心肌梗死、心源性休克及心搏停止等严重不良反应，甚至导致患者死亡。该案例中，患者有扩张型心肌病、心房颤动病史多年，入院辅助检查结果提示心房颤动伴室性心动过速，左心室肥大，心肌收缩功能略欠佳。尽管多数使用氟尿嘧啶出现心脏毒性的患者并无冠心病，但既往心脏病史是发生氟尿嘧啶心脏毒性的危险因素。

3.3 氟尿嘧啶类药物致心脏毒性的比较

3.3.1 氟尿嘧啶：其半衰期较短(约16 min)，静脉给药24 h内90%已排出，指南多推荐给予持续静脉滴注方案以维持有效血药浓度。虽然持续静脉滴注方案发生血液学毒性的概率较低，但心脏毒性的发生率(5.3%～12.5%)较静脉注射(1.6%～3%)高[5-6]。无论持续静脉滴注还是静脉注射，氟尿嘧啶联合亚叶酸钙均会增加心脏毒性的发生概率[7]。因此，临床药师不建议静脉给予氟尿嘧啶，如果患者必须采用含氟尿嘧啶的化疗方案，建议尝试不包括亚叶酸钙的静脉注射方案，同时积极采取预防措施(如应用钙通道阻滞剂、长效硝酸酯类等)[8]，并在住院期间严密监测心电图，观察是否出现提示心脏不良反应的症状或体征，一旦出现异常立即停药。

3.3.2 卡培他滨：其胃肠道吸收良好，经羧酸酯酶、胞苷脱氨酶及胸苷磷酸化酶水解为氟尿嘧啶，心脏不良反应发生率为3%～9%[5](高于静脉注射氟尿嘧啶)。说明书指出其心脏毒性主要表现为下肢水肿、心源性胸痛、心肌病、心肌缺血和(或)梗死、心力衰竭、猝死、心动过速和心律不齐(心房颤动、室性期前收缩)等。卡培他滨的心脏毒性同样多发生于首个化疗周期。作为口服化疗药，通常不会全程在住院期间给药，因此出现心脏不良反应时，可能无法及时给予心脏功能监护并救治。该患者长期服用华法林抗凝治疗，与卡培他滨联合应用时，卡培他滨可抑制肝药酶CYP2C9，导致S-华法林平均药时曲线下面积显著增加，凝血功能指标改变(INR升高或凝血酶原时间延长)，甚至出血，需要通过常规监测凝血功能指标来调整华法林剂量，可能对患者的依从性造成影响。此外，卡培他滨可引起血栓栓塞事件(多为静脉血栓)，该患者下肢深静脉血栓已形成，左下肢肿胀伴疼痛，尽管已对症治疗，但口服卡培他滨可能进一步加重静脉栓塞，因此，临床药师不建议口服卡培他滨。

3.3.3 尿嘧啶替加氟：为尿嘧啶和替加氟组成的口服氟尿嘧啶类复方制剂。尿嘧啶可竞争性抑制替加氟的降解，维持氟尿嘧啶有效浓度，但其临床应用较少，目前仅有个案报道且我院暂无供应，故临床药师排除该选择。

3.3.4 替吉奥：为替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾组成的口服氟尿嘧啶类复方制剂。吉美嘧啶可选择性逆抑制DPD，减少降解产物FBAL和氟乙酸，提高来自替加氟的氟尿嘧啶浓度，增强抗肿瘤效果，同时降低心脏毒性发生概率。目前暂无关于替吉奥致心脏毒性的报道。替吉奥在日本上市后的调查研究共纳入3 808例患者，也未发现心脏不良反应[9]。临床药师建议将其作为患者化疗备选方案之一，但应注意到吉美嘧啶抑制DPD是个可逆的过程，目前仅有用于亚洲人和高加索人既往发生氟尿嘧啶或卡培他滨诱发心脏毒性的个案报道[10-11]，仍需要更多循证医学证据的支持。

3.4 氟尿嘧啶类药物的替代药物——雷替曲塞

雷替曲塞是喹唑啉叶酸类似物，与氟尿嘧啶同属胸腺嘧啶核苷酸合成酶特异性抑制剂，但通过细胞膜还原型叶酸载体摄入肿瘤细胞代谢为聚谷氨酸类化合物来发挥作用。雷替曲塞主要经肾脏而不依赖DPD代谢，因此不会出现可能引起心脏毒性的代谢产物的蓄积。多项雷替曲塞治疗晚期结肠癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)和胰腺癌的随机对照试验均未发现其表现出心脏毒性。一项回顾性研究结果显示，雷替曲塞一线治疗有心脑血管病史和(或)并发症、或二线治疗既往使用氟尿嘧啶类药物出现心脏毒性的消化道肿瘤患者的心脏不良事件发生率仅为4.5%[8]，而再次使用氟尿嘧啶类药物重现心脏毒性的发生率高达13%。欧洲肿瘤内科学会结直肠癌患者个体化临床决策共识指南(2012年版)[12]指出，对有心脏并发症不适合接受氟尿嘧啶治疗的mCRC患者，雷替曲塞可作为标准的替代初始治疗选择。英国国立健康与临床优化研究所结肠癌临床指南(2016年监测报告)[13]推荐雷替曲塞用于无法耐受氟尿嘧啶治疗或不适合接受氟尿嘧啶治疗(如有心脏病史或引起心脏毒性)的mCRC患者。加拿大安大略癌症治疗中心关于mCRC患者应用雷替曲塞的指南(2011年版)[14]推荐雷替曲塞作为初治mCRC患者的合理治疗选择，尤其是氟尿嘧啶可能引起心脏毒性(如年龄≥60岁或女性)或非常关注治疗方案便利性的患者(雷替曲塞每3周仅住院1次)。中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南(2017年版)也推荐奥沙利铂和(或)伊立替康联合雷替曲塞用于不适合接受氟尿嘧啶治疗的mCRC患者。我国已于2009年批准雷替曲塞用于不适合氟尿嘧啶/亚叶酸钙的mCRC患者，故临床药师建议其作为患者化疗备选方案之一。

3.5 总结与展望

该案例中，针对有扩张型心肌病、心房颤动病史多年的胰腺和结肠双原发性恶性肿瘤患者，临床药师建议术后选择奥沙利铂联合雷替曲塞的化疗方案，避免选择心脏毒性风险较高的氟尿嘧啶类药物，化疗期间和化疗后严密监测患者的心脏功能及是否出现相关症状和体征，控制肿瘤进展的同时未见明显心脏不良反应。准确识别氟尿嘧啶类药物引发相关心脏毒性反应的症状和体征具有重要临床意义，不仅可避免对患者心脏结构和功能的永久性损伤，甚至可避免患者死亡。但如果因为担忧氟尿嘧啶心脏毒性而选择其他化疗方案或过早停止有效的化疗，则可能影响治疗效果，使患者失去控制肿瘤发展甚至治愈肿瘤的机会。

如何调整判定为具有氟尿嘧啶心脏毒性高危因素或已确认氟尿嘧啶心脏毒性患者的抗肿瘤治疗方案取决于许多因素，包括治疗目的(根治还是姑息治疗)、是否适合选择心脏毒性发生率更低的氟尿嘧啶类药物(如替吉奥)及是否适合非氟尿嘧啶类的替代方案(如雷替曲塞)等。2015年12月，美国食品药品监督管理局批准三乙酸尿苷用于氟尿嘧啶或卡培他滨超量使用或出现早发性、严重或危及生命的心脏毒性或中枢神经毒性的患者。三乙酸尿苷分解为尿苷，可与氟尿嘧啶心脏毒性代谢产物如氟乙酸竞争结合位点，从而降低其浓度[15]。目前我国尚未批准三乙酸尿苷应用于临床，一旦批准将为因心脏毒性而无法使用氟尿嘧啶类药物的患者提供更多可能的治疗方案。

综上所述，临床药师参与到肿瘤多学科综合治疗团队中，对伴有基础疾病的肿瘤患者实施全程药学监护，可以保障患者顺利完成化疗。

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