临床药师对小B细胞淋巴瘤行氟达拉滨和环磷酰胺方案化疗后伴发带状疱疹药物治疗的药学监护

徐 姗，胡 楠

(1.南京医科大学附属常州第二人民医院药学部，江苏 常州 213000； 2.苏州大学附属第三医院药剂科，江苏 常州 213000)

小B细胞淋巴瘤是一组与弥漫大B细胞淋巴瘤相对的，主要由中、小B细胞构成的肿瘤。小B细胞淋巴瘤包括滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)、套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma, MCL)和小淋巴细胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma, SLL)等。小B细胞淋巴瘤以中老年发病多见，临床进展缓慢，呈惰性临床经过(MCL除外)，但可向侵袭性淋巴瘤转化，治疗后可缓解，但难以治愈。氟达拉滨(Fludarabine，FLU)为抗代谢药，通过抑制DNA的合成发挥抗肿瘤作用，是目前应用最为广泛的嘌呤类似物[1]。FLU对SLL及慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)疗效明确。越来越多的研究结果显示，FLU单药或联合化疗方案对小B细胞淋巴瘤疗效肯定，且不良反应能耐受[2-4]。美国国立癌症网络指南推荐含FLU的方案RFND(利妥昔单抗、FLU、米托蒽醌和地塞米松)、FC(FLU、环磷酰胺)及FCMR(FLU、环磷酰胺、米托蒽醌和利妥昔单抗)等用于FL、MCL的二线及后续治疗[5]。临床上使用FLU后出现机会性感染的病例不多，现分析1例小B细胞淋巴瘤患者行FC方案化疗后伴发带状疱疹的病例，探讨使用FLU化疗患者预防性抗带状疱疹病毒治疗的必要性、可行性及疱疹后神经痛镇痛药的选择，为临床合理用药提供依据。

1 病例资料

某男性患者，53岁，身高170 cm，体质量80 kg。5年前因“无明显诱因出现上腹部疼痛不适”诊断为非霍奇金淋巴瘤(小B细胞淋巴瘤，ⅣA期，双肺+肝，Ki67-LI约2%)。行CHOEP方案(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、依托泊苷及泼尼松)化疗，4个周期后复查示疾病稳定(stable disease，SD)，改为ICE(异环磷酰胺、卡铂及依托泊苷)方案化疗2个周期，复查仍示SD。后患者未再行抗肿瘤治疗，定期复查。2014年1月复查CT：肝脏及双肾病灶增多增大，未治疗。后定期复查CT：双肺病灶缓慢进展。故于2016年9月14日—11月14日行FC方案化疗3个周期，患者耐受性良好，不良反应轻，2个周期后复查示部分缓解(partial response，PR)。患者近半个月无明显诱因出现左侧季肋区疼痛不适，逐渐出现带状疱疹，延伸至后背部，于当地医院行干扰素α1b、阿昔洛韦软膏对症处理，病情未见明显好转。2016年12月12日，为求进一步治疗入住南京医科大学附属常州第二人民医院。患者于1990年发现乙型病毒性肝炎，行中医治疗，自述已愈；否认高血压病、糖尿病史；否认结核、血吸虫病史；否认手术外伤输血史；否认食物及药物过敏史。入院体格检查：左侧季肋区皮肤见疱疹破溃结痂，呈带状分布延伸至左后背部，局部皮肤稍红。积极完善其他相关检查。12月14日，血常规检查：白细胞计数(WBC)2.45×109/L↓，中性粒细胞绝对值(ANC)1.32×109/L↓，血小板计数(PLT)72.0×109/L↓。患者诉左上腹及左后背部刺痛不适，数字评分法(numeric rating scales，NRS)评分3～4分。入院诊断：非霍奇金淋巴瘤(小B细胞淋巴瘤，ⅣA期，双肺+肝，Ki67-LI约2%)；带状疱疹。

2 主要治疗过程及药学监护

12月14日，给予重组人粒细胞集落刺激因子注射液(rhG-CSF)300 μg，1日1次，皮下注射，升白细胞治疗；注射用重组人白细胞介素11(rhIL-11)3 mg，1日1次，皮下注射，升血小板治疗；普瑞巴林胶囊75 mg，每12 给药1次，口服,镇痛；甲钴胺片0.5 mg、维生素B1片20 mg，1日3次，口服，营养神经等对症治疗。临床药师查阅药品说明书及相关文献后提醒临床医师：FLU化疗后患者机会性感染概率增加，该患者出现带状疱疹即与FLU化疗后带状疱疹病毒再激活有关，继续给予FC方案化疗时可预防性抗带状疱疹病毒治疗。临床医师未采纳。

12月17日，患者左侧胸背部带状疱疹较前好转，伴痂皮部分脱落。复查血常规：WBC 11.70×109/L↑，ANC 9.28×109/L↑，PLT 106.0×109/L↓，停用rhG-CSF、rhIL-11，继续对症支持处理，待带状疱疹进一步好转后再行下一个周期化疗。12月21日，患者诉左侧胸背部带状疱疹区域疼痛较前稍加重，NRS评分5分，临床药师建议调整普瑞巴林胶囊剂量为150 mg，每12 h给药1次，口服；加用羟考酮缓释片10 mg，每12 h给药1次，口服以镇痛，临床医师采纳。

12月25日，患者带状疱疹较前明显好转，疼痛控制可，NRS评分1～2分，停用羟考酮缓释片，继续口服普瑞巴林胶囊150 mg，每12 h给药1次。12月29日，患者带状疱疹已基本好转，胸背部痂皮已基本脱落完全，疼痛控制可，NRS评分1～2分。行第4个周期FC方案化疗：FLU 50 mg，第1—3日+环磷酰胺500 mg，第1—3日。临床药师建议加用伐昔洛韦片预防带状疱疹病毒感染，并监测CD4+T细胞水平。临床医师考虑长期使用伐昔洛韦可引起恶心呕吐、腹泻、腹痛和食欲减退等胃肠道反应，引发白细胞计数降低，影响化疗的顺利进行，故未予采纳。FC方案化疗的同时常规给予预防性止吐、护胃治疗，患者化疗过程顺利，未出现明显胃肠道反应。2017年1月1日，患者出院，疼痛控制可，NRS评分1～2分，出院带药为普瑞巴林胶囊150 mg，每12 h给药1次，口服；重组人粒细胞集落刺激因子注射液300 μg，1日1次，皮下注射。

3 讨论

3.1 化疗后带状疱疹出现原因分析

FLU最常见的不良反应为骨髓抑制(白细胞计数降低、血小板计数降低和贫血)、感染和(或)机会性感染(包括潜伏病毒的激活如带状疱疹病毒、EB病毒感染或进行性多灶性脑白质病)及肺炎。FLU的2项上市临床试验中，共纳入133例成人CLL患者，29例患者死于感染，约占总死亡人数的50%[6]。文献报道，嘌呤类似物如FLU、喷司他丁单药或联合化疗可导致持续的细胞免疫抑制，化疗期间CD4+T细胞数下降5～10个水平，下降范围约为0～300个/μl，从而增加了机会性感染的风险[7-8]。因此，该患者给予第3个周期FC方案化疗后间歇期出现带状疱疹，很可能与FLU有关。

3.2 是否需要预防性抗病毒治疗的分析

一线化疗几乎不会导致水痘-带状疱疹病毒(varicella zoster virus，VZV)、单纯疱疹病毒(herpes simple virus，HSV)再激活，因此一线使用嘌呤类似物的患者不推荐使用阿昔洛韦进行一级预防。当存在以下风险因素之一时：(1)二线化疗(疾病进展后治疗)；(2)长期使用糖皮质激素治疗；(3)CD4+T细胞数<50个/μl；(4)年龄>65岁；(5)持续的Ⅲ或Ⅳ度中性粒细胞减少症，推荐使用嘌呤类似物的患者给予阿昔洛韦或伐昔洛韦预防VZV或HSV再激活[9-10]。德国血液肿瘤学会感染性疾病工作组指南推荐使用阿昔洛韦400 mg，1日3次或1日4次，或伐昔洛韦500 mg，1日2次或1日3次预防VZV及HSV[10]。但阿昔洛韦、伐昔洛韦孰优孰劣目前尚无定论。预防性抗病毒治疗应在抗肿瘤治疗的第1周开始，并持续至抗肿瘤治疗结束。然而到目前为止，预防性抗病毒治疗的最佳疗程尚不明确。建议密切监测CD4+T细胞水平，持续预防性抗病毒治疗直至CD4+T细胞数>200个/μl，但目前仍缺少随机对照试验支持上述抗病毒治疗策略[10]。

该患者曾行CHOEP、ICE方案化疗，疾病进展后换用FC方案化疗，因此临床药师建议行第4个周期FC方案化疗的同时给予伐昔洛韦片500 mg，1日2次预防性抗VZV、HSV治疗，直至化疗结束。临床医师考虑长期使用伐昔洛韦可能出现的不良反应，未予采纳。建议在患者后续治疗过程中密切观察是否再次出现带状疱疹病毒或HSV引起的皮肤、口腔及生殖器疱疹等机会性感染。

3.3 疱疹后神经痛(post-herpetic neuralgia，PHN)的镇痛药选择

国际疼痛学会对神经病理性疼痛的定义为由身体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛[11]。PHN属于周围性神经病理性疼痛，在老年患者中常见。欧洲神经病学学会联盟(European federation of neurological societies, EFNS)指南(2010年版)[12]推荐PHN一线选用三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressants, TCA)(如阿米替林)或抗癫痫药加巴喷丁和(或)普瑞巴林(A类证据)。加用巴喷丁与普瑞巴林治疗PHN的疗效无差异；由于耐受性好，局部用利多卡因被推荐一线用于老年患者的治疗。5%利多卡因贴剂作用温和，全身吸收少，比普瑞巴林有更好的耐受性，仅有一些局部不良反应(如轻度的皮肤反应)。

PHN二线治疗可选用强阿片类药物(A类证据)及局部辣椒素。与TCA相比，羟考酮、吗啡等阿片类药物对PHN有相似或更好的疗效，但往往由于副作用较大而停药。阿片类药物可单独使用，或与一线药联合应用[13]，一旦神经病理性疼痛病因去除或调控治疗有效缓解疼痛后，应缓慢减少阿片类药物剂量至撤除用药。2006年EFNS指南PHN二线治疗曾推荐曲马多，但由于一项Ⅰ期临床试验结果显示，曲马多用于PHN结果为阴性，故在2010年EFNS指南中已不推荐曲马多。一次性应用高浓度(8%)辣椒素贴片60 min比低浓度贴片(0.04%)更有效。此外，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、劳拉西泮及选择性环氧酶2抑制剂均不能有效缓解PHN。

普瑞巴林较TCA、加巴喷丁不良反应轻，故临床较为常用。普瑞巴林起始剂量可为1次75 mg，1日2次，或1次50 mg，1日3次；可在1周内根据疗效及耐受性增加至1次150 mg，1日2次；最大日剂量为650 mg。故该患者入院后PHN初始治疗选用普瑞巴林胶囊75 mg，每12 h给药1次，口服，合理。口服普瑞巴林1周后，患者耐受性良好，未出现头晕、嗜睡等不良反应，但未能有效控制疼痛，NRS评分5分，因此临床药师建议将药量增至150 mg，每12 h给药1次，口服。同时，考虑到强阿片类药物对PHN疗效较好，建议同时加用羟考酮缓释片10 mg，每12 h给药1次，口服，临床医师采纳。调整镇痛方案后，患者疼痛控制可，NRS评分1～2分，4 d后停用羟考酮缓释片，继续口服普瑞巴林胶囊。患者带状疱疹基本好转，疼痛控制良好，NRS评分维持在1～2分。提示PHN镇痛药选择较为合理，符合相关指南推荐。

综上所述，该案例为1例小B细胞淋巴瘤治疗后复发，入院前近半个月无明显诱因出现带状疱疹合并左侧季肋区疼痛不适，拟行第4个周期FC方案化疗的患者。临床药师分析患者病情，并结合相关指南与文献，协助临床医师制订个体化治疗方案。虽然临床医师未采纳预防性抗带状疱疹病毒治疗的建议，但临床药师在药品不良反应分析、疱疹后神经痛镇痛药合理应用中发挥了积极作用。该患者入院后给予镇痛、营养神经等对症支持治疗，在带状疱疹好转后行第4个周期FC方案化疗，过程顺利。提示临床药师掌握并熟练运用药学知识，通过积极参与患者的药物治疗，可提高药物治疗水平和医疗质量，促进合理用药，充分体现自身的价值[14-15]。

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