药物经济学在促进临床药学服务实践中的应用Δ

卢金淼，李小霞，王栋栋，李智平

(复旦大学附属儿科医院临床药学部，上海 201102)

药物经济学(pharmacoeconomics，PHE)起源于健康经济学，后者是20世纪60年代发展起来的一门经济学科的特殊分支[1]。在20世纪80年代后期，PHE独立于其他专业经济学方法外，成为一个独立的分支。药物作为一种商业产品，评估其的方法传统上是基于其安全性和有效性进行的[2]。过去20年，美国食品药品监督管理局(food and drug administration，FDA)新药审批部门对新增药物或治疗慢性疾病药物的安全性和有效性的要求不断提高[3]。FDA要求提供关于药物治疗后的疗效结果、成本和成效等完整的数据；新上市的药物必须与其他药物进行直接比较，这些药物的Ⅳ期临床试验或上市后的研究通常需要开展相关PHE评价，而这大大增加了制药公司的研发费用。其中，成本分析侧重于对提供医疗保健产品或服务成本方面；结果研究侧重于治疗效果方面，如生活质量、生存期、满意度和治疗总成本等。PHE包括了对疾病相关的总成本、直接成本和间接成本等的研究。近年来，随着疾病治疗方面的健康支出总费用的不断增长，寻找最低价格的最佳治疗方案显得十分必要。PHE的主要目标是确定可替代药品(仿制药)的品种，让每笔药品花费显得“物有所值”，并节约每分钱，即旨在改善药品和服务资源的配置[4-5]。PHE是一种创新的数据分析方法，其目的是减少卫生支出，优化医疗结果。例如，多发性硬化症是一种常见的神经系统疾病，多种已获批准用于治疗该病的药物均非常昂贵，有必要评价其性价比。

随着人们生活水平的提高，构成医疗支出的医药支出比总体健康支出的增长更为快速。这种更高速度的费用增长其实是与人类寿命的延长、生活标准的增加、医疗保健质量水平和服务需求的增加同步的。但医疗保险等机构(包括政府、医疗保险基金及保险公司)的总体资源量有限，故资源与上涨的药物费用支出存在矛盾。对于此种情况，一方面医保机构可以通过价格谈判，让患者参加疾病单项预算或特定医疗保险，并增多医疗保险品类，增加医保基金收入来保证支出。另一方面，医保通过PHE手段推荐使用功能相同的廉价仿制药，降低药品单价，以更低的成本提高医疗保健效率，优化医疗资源的使用[6-7]。现对PHE在药学研究领域的研究理论与方法进行探讨，旨在促进我国PHE学科建设与发展。

1 PHE与临床药学

由于医疗保健资源有限，故无效率或浪费资源的做法均是错误的；由于医保患者的医疗预算有限，如果不合理进行分配，临床医师提供给其他患者的资源可能减少，故可将PHE用于确定哪种药物的费用应由医保基金承担、如何选择最低价格的最有效治疗方法等方面。同时，PHE除了可进行2种常见药物的对比外，还可根据治疗有效性和成本，帮助医师和患者在保守药物治疗与手术之间进行决策。成本和效果是PHE研究的2个最重要因素。临床PHE测量可以从使用药物或服务获得的药物或服务结果确定哪种类型的临床治疗是适合该患者的最优化方案(费用最低或效果最优)。药师也会使用PHE数据创建公式来保证合理用药[8]。临床药师是临床药学工作的主体，以服务患者为中心，服务内容包括更好的药学服务、为患者节省资金及确保疗效等。PHE可评定药物治疗成本，临床药师运用PHE分析医院医药历史数据，可优化医师的医疗决策、改善临床用药策略，最终获得理想的治疗方案。例如，医师可应用PHE为哮喘等慢性疾病患者选择适当的药物，削减药费成本；应用PHE评价连续皮下胰岛素输注对糖尿病患者健康及生活质量的影响[9]；偏头痛为可严重致残的慢性疾病，治疗药物众多，但PHE研究结果显示，依托曲坦(规格：40 mg)是临床性价比最高的治疗急性偏头痛的口服曲坦类药物[10]；对于儿童特殊用药“孤儿药”，PHE研究是改善治疗方式、改善效果并降低治疗成本的方法[11-12]。

2 PHE与药事管理

PHE研究的意义不单是针对患者个体，还针对整个社会人群。国家基本药物制度是国家卫生计生委的基本政策之一，可保证群众基本用药。如何评价与研究基本药物的使用是医院药学管理的重要方面。目前，医院管理中的PHE包括医院药品费用评价和控制研究，医院用药目录评价和规范医师行为研究，药物的适用范围评价与科学合理性研究，患者选择药物行为评价和正确帮助择药研究等。如果能积极开展上述方面的管理工作，就能制订规范约束医师的用药行为，有效阻止不合理用药，同时有助于将成本-效果好的药物选入医院目录，控制药品费用的增长幅度。例如，在美国，约40%的人群受到眼睛过敏、各种形式的感染性结膜炎和干眼病(泪膜功能障碍)的影响。近年来，该类疾病的治疗费用急剧增加(年处方药开支费用约为70亿美元)，导致资金需求越来越大，而PHE分析为其目前的治疗方案提供了更有效的替代治疗方式，改善了治疗结果，避免了无效治疗[13]。另外，PHE还可以为仿制药的使用提供依据[14]。

3 PHE与新药临床

PHE是对某种药物治疗某种疾病效果及效用的经济学评价及分析，主要通过与某种经典药物进行比较，以评价药物的效果及效用。因此，PHE逐渐成为上市新药是否纳入国家医保的一个重要评价参考依据。对于临床新药，临床运用PHE进行评价，可遴选出安全有效、物美价廉的药品，还可避免医疗资源的浪费，促进合理用药。而该种新药的PHE评价结果可为其是否符合医保遴选要求提供依据，提高其进入医保目录的概率，提供更有利的经济学证据。另外，PHE的合理应用也会为新药研发提供指导方向，促进更有效药品的研发[15]。例如，治疗儿童“孤儿病”的相关药物极其稀少，研发成本高昂，PHE可以通过技术手段分析疾病的流行率，建议政府部门立法或提供激励措施，促进“孤儿药”的新药研发[12]。

近年来，多种新型生物制剂上市，部分药物能显著改善病情，但需要适当的PHE分析评估其相关成本，如治疗费用(疾病及其合并症、替代治疗、短期和长期治疗中可能出现的不良反应)等[16]，通过分析完整的数据方可正确评估其价值。但是，由于大部分生物治疗药物或生物类似药生产和储存的特殊性，其治疗的综合成本极其高昂。为此，通过评估新型生物制剂的成本，PHE补充了药物有效性和安全性的研究，有助于确定治疗和结果的关系，评价其与传统药物治疗的成本差异。例如，PHE研究可能成为分析抗风湿生物仿制药的药物经济性能的决定因素[17]。

4 PHE与药品价格谈判

一方面，新药或专利药的价格保护措施可以鼓励新药的研发，促进医药工业研发能力的发展，推动药品企业创新；另一方面，新药价格过高会给医保系统带来极大负担，使大量新药进入医保系统的动力不足或不可持续，给需要上述药物治疗的患者带来极大的经济负担。因此，利用PHE与药企开展药品价格谈判极为必要。目前，国内外价格谈判机制不同，国内尚未找到参考案例，国外有部分案例可供参考。例如，诺华公司生产的新药雷珠单抗注射液非常昂贵，澳大利亚医保系统和诺华公司以PHE方法的预计处方和医保成本为基础，签署了返利协议：药品销售超过政府的预期，诺华公司必须以固定的利率将超额利润归还政府，并采取降价措施；如未达预期，原计划将保持不变。政策推出首年内，该药的销售量飙升；故该药的单价在第2年被迫下降49.2%。上述案例成为使用PHE手段与药企成功谈判的经典案例。调查结果显示，通过PHE分析意外发现，药品高销售量与药品价格降低呈负相关[18]。了解上述信息，有助于更好地了解和优化药品招标框架，督促价格谈判，从而节省更多的成本。

5 PHE与大数据合理用药

PHE研究是促进合理用药、有效利用药品资源的有效手段。随着分级诊疗制度的推进和区域医疗联合体对医院资源的整合，临床用药的数据越来越多，越来越庞大。可以预见的是，临床用药大数据将成为临床合理用药评价的来源和精准药物治疗的基础。对临床大数据的利用将从药物治疗安全、有效、经济及依从等4个方面出发，包括将PHE原理和分析用于对临床药物治疗过程及结果的评价，向医师提供适当的医疗信息，提供日常药物成本比较表，间接影响医师的处方行为；利用信息技术来规范医师行为，减少不合理用药，减轻患者的负担。在获得了大量临床用药大数据的基础之上，使用PHE理论和方法可帮助医师选择更好的治疗方案，制订医院协定处方，规范合理使用药物，促进用药观念的转变，建立稳定可量化的药品临床综合评价方法，最终促进合理用药。例如，全身真菌性感染的治疗费用高且病死率高，PHE在辅助临床医师选择抗真菌药的同时，还可结合特定药品的功效数据和评价指标判断该药的经济成本[19]。总之，结合临床大数据建立的PHE治疗模型，可能成为协助卫生保健政策决策的宝贵工具[20-21]。

6 PHE与临床指南制订

国外发达国家要求药物上市后进行PHE评估，尤其是医保药物清单中列入的新药，必须由制药公司进行PHE研究并提交相关机构进行审核。PHE研究包括与疾病相关的总成本、直接成本和间接成本。直接成本包括药物成本、医疗器械成本、医师随访成本、急诊成本、诊断服务成本及用药教育成本等。间接成本包括工作损失成本、工作效率降低成本、交通成本及等待时间成本等。一般来说，因为教育成本和工作损失成本难以直接考量，故多数成本是不可预见的。前期进行用药教育将有助于慢性疾病患者坚持更长时间的药物治疗，而如没有此类教育将会降低服药依从率，导致患者病情延误、最终的治疗成本上涨。因此，用药教育应包括在PHE的成本计算中。临床医师应意识到利用PHE评估分析创建临床指南，帮助医师选择最有效的药物，同时合理规划临床药物使用，以优化医疗保健支出。因此，PHE是治疗决策的重要工具，通过健康保险或其他保险公司或患者的用药数据库，可以直接对不同药物进行PHE比较，以找到最佳治疗方案，即以最低的成本达到最有效治疗的目的。例如，过敏性鼻炎在直接和间接成本方面负担很重，“脱敏疗法”能改善疾病症状但直接成本非常高，而使用抑制鼻炎症状的药物，则具有明显的直接成本优势[22]。但利用PHE评价后发现，“脱敏疗法”中使用过敏原治疗具有综合成本优势，由此国际上对使用过敏原免疫治疗达成了共识[23]。英国国家健康与护理研究所于2001年首次发布各类临床指南，迄今已制定了200多项指南。英国的临床指导方案指出，在决定是否推荐某药品时，必须利用PHE手段考虑干预措施的相对成本和收益[24]。美国心脏病学会和美国心脏协会在制定临床指南时，也要求今后必须纳入PHE综合成本作为考量因素[25]。由于传统临床指南只考虑对个体患者最有利的药物，不考虑社会成本。故在实际治疗中，许多临床指南隐含了药物治疗花费的高成本，因此，制订包含PHE成本考量的新型临床指南正成为发展趋势。

7 讨论

2017年，《北京市医药分开综合改革实施方案》正式发布，其中最重要的2项改革措施包括：所有药品实行零差率销售，取消15%的药品加成，即以药品的出厂价销售；所有医疗机构取消挂号费，改收医事服务费。实行药品“零加成”的目的是破除当前医药市场中“以药养医”的局面；收取医事服务费(北京市卫生计生委详细解答了“医事服务费”构成，其中包含药师服务费)的最后结果是成立了“以医养药”的新格局。目前，只有北京市首先提出了“医事服务费”的改革措施，其体现了“以人为本”的国策，体现了临床医师的服务价值，故可以预见，该政策在北京市进行局部试点，未来必将推向全国。在新的“以医养药”政策下，临床药师应定位于“医师辅助决策”和“合理药物管理”的位置，而PHE可能是临床药师最有效的辅助决策和管理工具之一。

综上所述，药物治疗费用的快速增长已成为世界各国医疗保健的沉重负担[26-28]。因此，临床选择药物除关注有效性和安全性外，还应该关注治疗成本(经济因素)，并将其作为指导临床决策和合理用药的一个重要因素。随着市场上可互换使用的各种药品具有多种价格、越来越多的剂型及规格，医保部门对药物的选择越来越困难。当前PHE研究成果已在政府决策、制药企业新药研发、医院采购和保险机构药品遴选等过程中被广泛应用，但目前我国PHE研究尚处于初始阶段，相关研究水平与评价能力等尚需加强。药学人员作为药物使用的核心人员，使用PHE可帮助医师、患者和医疗保健专业人士做出正确的决定，选择合适的药物治疗相关疾病。

[1]Lindsley CW.Pharmacoeconomics and the medicinal chemist[J].ACS Med Chem Lett，2014，5(10):1066-1068.

[2]Dzeparoski M.Pharmacoeconomics[J].Maced J Med Sci,2013,6(1):102-105.

[3]Kuo KL，Saokaew S，Stenehjem DD.The pharmacoeconomics of break-through cancer pain[J].J Pain Palliat Care Pharmacother，2013，27(2):167-175.

[4]Mori AT，Robberstad B.Pharmacoeconomics and its implication on priority-setting for essential medicines in Tanzania: a systematic review[J].BMC Med Inform Decis Mak，2012，12:110.

[5]Hirsch BR，Lyman GH.Pharmacoeconomics of the myeloid growth factors: a critical and systematic review[J].Pharmacoeconomics，2012，30(6):497-511.

[6]Chan EW，Taylor DM，Knott JC，et al.The pharmacoeconomics of managing acute agitation in the emergency department: what do we know and how do we approach it?[J].Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res，2012，12(5):589-895.

[7]Carter JA，Joshi AD，Kaura S，et al.Pharmacoeconomics of bispho-sphonates for skeletal-related event prevention in metastatic non-breast solid tumours[J].PharmacoEconomics，2012，30(5):373-386.

[8]Harpe SE. Using secondary data sources for pharmacoepidemiology and outcomes research[J]. Pharmacotherapy, 2009, 29(2): 138-153.

[9]Pozzilli P，Battelino T，Danne T，et al.Continuous subcutaneous insulin infusion in diabetes: patient populations, safety, efficacy, and pharmacoeconomics[J].Diabetes Metab Res Rev，2016，32(1):21-39.

[10] Bhambri R，Mardekian J，Liu LZ，et al.A review of the pharmaco-economics of eletriptan for the acute treatment of migraine[J].Int J Gen Med，2015，8:27-36.

[11] Handfield R,Feldstein J.Insurance companies’ perspectives on the orphan drug pipeline[J].Am Health Drug Benefits，2013，6(9):589-598.

[12] Lumry WR.Pharmacoeconomics of Orphan Disease Treatment with a Focus on Hereditary Angioedema[J].Immunol Allergy Clin North Am，2017，37(3):617-628.

[13] Bielory L，Syed BA.Pharmacoeconomics of anterior ocular inflam-matory disease[J].Curr Opin Allergy Clin Immunol，2013，13(5):537-542.

[14] El-Dahiyat F.Pharmacoeconomic evidence and policies to promote use of generic medicines in Jordan[J].Pharmaceuticals Policy and Law，2017，19(1/2): 71-86.

[15] Panahi Y，Ghanei M，Zarch MV，et al.Evaluation of the pharm-acoeconomics of drugs used for the treatment of long-term comp-lications of sulfur mustard[J].Italian Journal of Medicine，2017，11(2): 102-113.

[16] Bukstein DA,Luskin AT.Pharmacoeconomics of Biologic Therapy[J].Immunol Allergy Clin North Am，2017，37(2):413-430.

[17] Araújo FC，Gonçalves J，Fonseca JE.Pharmacoeconomics of Bios-imilars: What Is There to Gain from Them?[J].Curr Rheumatol Rep，2016，18(8):50.

[18] Petrou P,Talias MA.Price Determinants of the Tendering Process for Pharmaceuticals in the Cyprus Market[J].Value in Health Regional Issues，2015，7: 67-73.

[19] Turner SJ，Chen SC，Slavin MA，et al.Pharmacoeconomics of emp-irical antifungal use in febrile neutropenic hematological malignancy and hematopoietic stem cell transplant patients[J].Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res，2013，13(2):227-235.

[20] Valentine WJ,Pollock RF,Saunders R, et al.The Prime Diabetes Model: Novel Methods for Estimating Long-Term Clinical and Cost Outcomes in Type 1 Diabetes Mellitus[J].Value Health，2017，20(7):985-991.

[21] Zafari Z，Bryan S，Sin DD,et al.A Systematic Review of Health Eco-nomics Simulation Models of Chronic Obstructive Pulmonary Disease[J].Value Health，2017，20(1):152-162.

[22] Lombardi C，Melli V，Incorvaia C，et al.Pharmacoeconomics of subli-ngual immunotherapy with the 5-grass pollen tablets for seasonal allergic rhinitis[J].Clin Mol Allergy，2017，15:5.

[23] Jutel M，Agache I，Bonini S，et al.International Consensus on Aller-gen Immunotherapy II: Mechanisms, standardization, and pharma-coeconomics[J].J Allergy Clin Immunol，2016，137(2):358-368.

[24] Drummond M.Clinical Guidelines: A NICE Way to Introduce Cost-Effectiveness Considerations?[J].Value Health，2016，19(5):525-530.

[25] Hlatky MA.Considering Cost-Effectiveness in Cardiology Clinical Guidelines: Progress and Prospects[J].Value Health，2016，19(5):516-519.

[26] Fernandez MM，Hogue S，Preblick R，et al.Review of the cost of venous thromboembolism[J].Clinicoecon Outcomes Res，2015，7:451-462.

[27] Pauly MV.The Questionable Economic Case for Value-Based Drug Pricing in Market Health Systems[J].Value Health，2017，20(2):278-282.

[28] Null KD，Xu Y，Pasquale MK，et al.Ulcerative Colitis Treatment Patterns and Cost of Care[J].Value Health，2017，20(6):752-761.