微量白蛋白尿的研究新进展

葛永涛，郭宏

微量白蛋白尿（MAU）作为高血压、糖尿病早期肾损害的标志，与心血管病不良事件相关，其患病率及预后对心血管疾病风险分层具有重要影响。受研究人群临床特点（年龄、性别、种族、区域等）异质性影响，高血压人群MAU检出率约6%～58%[1]。Palatini等[2]发现1041例未经治疗的轻度高血压患者的MAU患病率为6%；LIFE研究[3]发现高血压合并左心室肥厚患者MAU检出率为26%。此外，多国、大型的横断面观察性I-SEARCH研究[4]发现MAU患病率为58.4%。中国地区，新近研究[5]发现年龄大于18岁人群蛋白尿检出率9.4%。Hao等[6]纳入中国10 313名中年人群的横断面调查研究发现35～64岁人群MAU检出率男性15.04%，女性10.09%，其中以肥胖、高血压、糖尿病人群居多，多因素分析后发现体质指数（BMI）、三酰甘油、高敏C反应蛋白、酒精消费、高血压、糖尿病与MAU独立相关。孙宁玲等[7]对5021例高血压患者进行蛋白尿的筛查，发现MAU的检出率为18.6%，一项涉及2型糖尿病MAU筛查研究[8]发现MAU检出率为39%。MAP研究[9]发现，亚洲人群中在合并高血压、糖尿病的患者MAU检出率为39.8%，而中国地区MAU检出率高达42.9%[10]。MAU在我国具有较高检出率，如何控制与治疗高血压、糖尿病形势依然严峻，对心血管病风险分层极其重要[11]。

1 MAU的定义

MAU是指由于高血压、糖尿病等对肾小球造成损害，肾小球固有滤过功能下降，导致白蛋白自肾小球滤出增多，而肾小管重吸收功能受损或不能代偿导致蛋白尿增多[12]。一般MAU以24 h尿白蛋白排泄率（UAER）或尿白蛋白与肌酐比值（UACR）表示。UAER是诊断MAU的金标准，其诊断标准为24 h尿液白蛋白排泄量在30～300 mg范围内。UACR与UAER表示MAU相比测量方法简单，且不受患者依从性差等影响，其诊断MAU范围是30～300 mg/g[11,13]。

2 MAU的生成机制

MAU存在意味着肾小球滤过屏障功能障碍，多由血流动力学机制介导或肾小球屏障结构或功能受损所致[14]。高血压、糖尿病肾损害早期MAU即出现，病理生理学机制与高血压、糖尿病肾损害相关[11]，如下：

2.1 高血压肾损害 慢性肾脏病（CKD）在世界范围内流行，高血压是仅次于糖尿病的第二大病因。多种机制参与高血压患者肾小球、肾小管、肾间质的损伤，导致高血压肾病发展的主要因素包括：交感神经系统过度兴奋、肾素血管紧张素系统（RAAS）激活、内皮功能受损、肾脏水钠排泄障碍、遗传因素等[14-16]。

交感神经兴奋性增强导致肾小球出球小动脉收缩，使血浆滤过分数增加促使进入肾小管周围近端毛细血管网的蛋白浓度升高[14]。RASS系统因交感神经刺激β受体使肾小球球旁器释放肾素而激活，继而血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）增加使出球小动脉收缩及滤过分数增加。血浆中的钠及蛋白质含量会因此而升高。AngⅡ同时会介导近端肾小管对钠重吸收，导致远端肾单位钠浓度减少，这种现象可视为肾素释放产生的额外效应[16]。此外，AngⅡ促使醛固酮释放，调节远端肾小管对钠的重吸收。高血压肾病会导致动脉僵硬，主要是由神经内分泌介导产生的血管收缩增强伴舒张功能障碍。引起血管收缩的因素包括交感神经兴奋增强、RAAS系统激活等，AngⅡ与血管收缩剂（如内皮素等）会刺激血管收缩或平滑肌细胞肥大，其他因素包括：内皮功能受损或前列腺素缺乏等[14]。上述不良因素常会综合引起血管舒张功能障碍。高血压肾病遗传易感性正被逐渐证实，新近研究发现编码蛋白的变异基因与非裔美国人终末期肾病明显相关[17]。

传统意义上肾脏被认为具有自主保护机制而减少血压急剧升高引起的肾损害，主要通过肌源性反应引起入球小动脉收缩和球管反馈调节所介导。肾损害程度与肾脏微血管暴露于高血压的程度呈正比关系，持续暴露引起肾血管产生结构改变如管壁增厚僵硬、管腔变窄等，使肾脏应对血压变化的缓冲机制下降。长此，肾小球病变出现[16]。

肾小球内血压的升高导致肾小球毛细血管扩张、内皮功能受损、肾小球蛋白质滤过率升高、肾小球塌陷、节段性坏死、肾小球硬化等[17]。入球小动脉硬化导致肾血流量进一步减少。肾血流量减少，肾小球滤过率（GFR）继续处于工作状态，滤过分数增加，肾小球对大分子的通透性增加。血浆内蛋白质超滤引发肾小管重吸收及系膜增生，导致肾小管间质性炎症或肾小球硬化。肾小球高压直接作用于肾小球结构，适应性代偿机制包括肾小球、内皮细胞、系膜细胞、足细胞、基底膜与胞外基质等出现收缩、转录、增殖、重塑、纤维化的过程，肾小球滤过屏障损伤导致蛋白尿与足细胞消失[14]。足细胞的损伤与凋亡使肾小球基底膜受损，而产生蛋白尿。此外，AngⅡ或氧化应激可直接促使足细胞凋亡与肥大。内皮细胞代谢活跃，完整的内皮细胞对血管舒张及通透性密切相关[16]。CKD患者，内皮细胞具有举足轻重的作用，不仅仅代表心血管不良事件与死亡率的升高，而且与疾病进展相关。内皮细胞障碍与组织缺氧和肾功能损害相关，其一氧化氮（NO）合成减少被认为是潜在血管损伤的主要事件[18]。血液中增加的内源性NO合酶抑制剂（非对称二甲精氨酸）被认为是NO合成减少的重要机制，可加速CKD高血压患者肾损害的进展[16,18]。

2.2 糖尿病肾损害 糖尿病患病率的增加在宏观及微观上增加了一些并发症，如冠心病、卒中、视力障碍、糖尿病肾病（DKD）、终末期肾病（ESRD）等[19,20]。肾脏的细胞成分即肾小球内皮细胞、足细胞、系膜细胞、肾小管上皮细胞是高血糖的主要损伤标志。肾小球硬化、肾小球基底膜增厚、肾细胞肥大及间质纤维化是DKD发展过程中的主要病理改变，会导致肾小球滤过率降低、动脉压升高、进行性蛋白尿、体液潴留等肾功能损伤表现[21]。DKD的发展过程中，多种疾病途径被激活，包括：血流动力学途径，涉及肾素-血管紧张素-醛固酮和血管加压素系统；纤维化和炎症细胞因子，包括转化生长因子（TGF-β）和肿瘤坏死因子（TNF-α）；各种激酶，如蛋白激酶C（PKC）等；氧化应激介质，包括尼克酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶等[22]。

RASS在动脉血压、组织灌注、细胞外容积的稳态控制中具有重要作用，除了对全身及肾脏血流的影响的同时，RASS也影响肾脏组织细胞炎症的发展[22]。因此RASS紊乱可导致高血压与肾损伤，越来越多的证据表明肾素及其受体在DKD发展过程中发挥了举足轻重的作用，主要通过促使肾脏出现纤维化和炎性细胞因子参与DKD的疾病发展过程。肾素在DKD发展过程中可增加炎性因子的表达，如，TNF-α、白细胞介素-1β（IL-1β）等，并独立于AngⅡ的影响[20-24]。AngⅡ是RASS产生的生物活性最强的激素，其过度激活可导致高血压及肾损伤的进展，导致肾脏的功能及结构改变[20,22,23]。此外，AngⅡ可通过激活其受体直接诱导足细胞损伤，并独立于血流动力学变化。AngⅡ可与肾脏局部旁分泌及自分泌的产物如NO、花生酸、腺苷、产氧化物等相互作用影响GFR，值得注意的是，高血糖会增加近端小管细胞血管紧张素原基因的表达与肾小球系膜细胞Ang II的分泌，暗示高血糖会激活RASS[20]。醛固酮已被认为是DKD发病过程中主要的介质，高血糖可诱导醛固酮水平升高，盐皮质激素受体阻断剂可以预防DKD的发展[23]。高血糖可激活PKC，改变肾小球基底膜结构，毛细血管通透性增加，促使细胞外基质生成，加快DKD的进展[19,20]。

蛋白尿产生的主要机制概括为：肾小球滤过蛋白增加，近端小管重吸收蛋白减少，血中低分子质量蛋白异常增高而溢出，局部组织蛋白排泌到尿中，最主要是肾小球滤过增加或肾小管重吸收障碍[25]。

高血压、糖尿病通透激活RASS及炎症反应等途径对肾脏足细胞、内皮细胞等产生损伤效应，使肾小球滤过屏障功能减弱，肾小管重吸收功能不能有效代偿致使蛋白尿出现这一环节是MAU的主因。

3 微量白蛋白尿的检测方法

UACR多采用清晨尿样测量，尿蛋白浓度可通过放射免疫法与免疫比浊法获得，肌酐浓度可通过改良Jaffe法测得[13]。UACR这种方法测得的MAU与24 h尿蛋白排泄量高度相关，被广泛应用于MAU的各项筛查研究中[26]。有研究应用尿液试纸条以半定量方法获得尿液尿蛋白及尿肌酐数据获得UACR具有较高的敏感性及特异性[27]。测定UAER是基于收集24 h内收集尿样本获得定量尿蛋白数据，是诊断MAU的金标准，但这种方法较复杂，多项研究显示因依从性差而导致误差出现[13]。

4 近期关于微量白蛋白尿的研究

相关研究证实MAU与高血压、糖尿病、冠心病、卒中、肾损害等存在联系，MAU的出现与血压、血压的昼夜节律、体质指数、代谢综合征（MetS）、C反应蛋白等密切相关。控制MAU可改善心血管疾病的预后。根据高血压、糖尿病肾损害的机制，抑制RASS、控制血压、调节血糖可逆转蛋白尿[11]。研究如下：

4.1 BMI与高血压MAU患病率相关性研究 BMI与高血压、糖尿病、冠心病的发病率及死亡率密切相关。Liu等[28]发现BMI作为一个可变因素与中国高血压患者的MAU患病率紧密联系，可成为干预这类人群未来疾病发展过程的理论依据。该项横断面研究纳入中国东南地区944名高血压患者，并对各项危险因素与UACR进行多元回归分析，发现MAU患病率在高血压及高血压无糖尿病人群中分别为17.6%与15.25%。基于多元回归分析发现BMI与MAU或UACR呈独立相关。此外肥胖（BMI≥28 kg/m2）与正常（BMI＜24 kg/m2）、超重（24≤BMI＜28 kg/m2）相比UACR值明显较高。类似该项研究结果，一项涉及亚洲国家高血压人群MAU检出率横断面研究[29]发现升高的BMI可作为UACR升高的独立标志（BMI≥25kg/m2人群中47%UACR升高），相反纳入26个国家（主要集中在欧美国家）20 828例高血压人群的I-SEARCH研究[4]并没有发现BMI与MAU存在相关性。相关结论的差异性可能是被检人群存在地区、种族差异及受中西方收入水平或西方饮食习惯等因素影响所造成。

4.2 基于MAU检出率对脑卒中危险分层研究 短暂性脑缺血（TIA）或腔隙性脑梗死是卒中复发的重要危险因素，当前预测卒中的评分表缺乏敏感性及特异性。Elyas等[30]发现TIA或腔隙性脑梗死患者测得高UACR可有效预测卒中复发事件或明显的颅内动脉狭窄。该项研究测量150例TIA或腔隙性脑梗死患者清晨尿标本计算获得UACR，并随访记录患者第7、30、90 d的卒中、心血管不良事件、死亡。符合条件的患者进行颈动脉多普勒超声检查，高风险事件被定义为90 d内颅内动脉狭窄＞50%。随访90 d内结果发现14例患者（9.8%）死亡，15例患者出现严重颈内动脉狭窄。其中26例患者被确定为高危风险，该类患者与低危患者相比，既往具有较高频率的卒中史及严重的高脂血症（P=0.0004）。UACR在高危人群处于较高水平[3.4（95%CI：2.2～5.2 ） vs.1.7（1.5～2.1） mg/mmol，P=0.004]独立于年龄、性别、血糖、血压、卒中史。这与MAU可作为血管内皮功能障碍及微血管功能紊乱标志物相关，关于MAU可有效预测心血管不良事件包括卒中和全因死亡率的结论已被证实，其对糖尿病患者早期肾损害或动脉硬化也具有较强的相关性。因此MAU可以有效预测TIA及严重颈内动脉狭窄结果并不意外。对于此类患者伴高MAU需引起医患双方高度重视。

4.3 MAU与血压昼夜节律改变相关性研究 MAU作为高血压亚临床靶器官损害的标志物，顽固性高血压人群MAU患病率明显高于血压控制在目标值范围内人群。然而一些血压控制良好的人群仍然可检出MAU。Oliveras等[31]发现MAU与夜间升高的收缩压存在更好的相关性。该项研究目的是明确MAU与常规测得的血压及24 h动态血压监测的相关性，纳入356例顽固性高血压患者，肾小球滤过率＜30 ml/（min·1.73 m2）被排除，发现MAU检出率为46.6%。双变量分析显示MAU与年龄、降低的GFR、升高的夜间收缩压、24 h舒张压等存在相关性。logistic回归分析校正年龄、性别后发现升高的夜间收缩压、降低的GFR与MAU的存在具有独立的相关性。血压昼夜节律性改变与MAU患病率相关，寇惠娟等[32]通过对225例原发性高血压患者进行24 h动态血压监测，计算夜间血压下降率等发现非杓型和反杓型高血压患者早期肾损害指标异常升高，提示血压昼夜节律减弱或消失与早期肾损害相关。

4.4 MAU与原发性高血压患者药物治疗预后价值相关性研究 目前MAU被推荐用作糖尿病、高血压患者管理的风险分层，Pascual等[33]对原发性高血压患者药物治疗期间尿蛋白排泄率改变的预后价值与心血管疾病风险分层的关系进行研究，该项实验纳入2835例无心血管疾病史的高血压患者并进行长期随访，研究结果证实MAU可作为心血管疾病的预后影响因素，通过每年监测受检者尿蛋白，记录心血管不良事件、致死性事件、首发非致命性心血管不良事件等。在随访的4.7年内出现294例致命性或首发的非致命性心血管事件。MAU在基线水平或随访期间的任意时间内独立于血压、GFR、抗高血压药物治疗等因素，并导致不良事件发生率升高。同样，MAU的发展（HR=1.60，95%CI：1.04～2.46）或持续存在（HR=1.53，95%CI：1.13～2.06）与无MAU或治愈的MAU（HR=1.37，95%CI：0.92～2.06）相比不良事件发生率明显较高，分别为18%、18%、8%、11%（P＜0.001）。这提示我们药物治疗控制MAU的重要性，ACEI类药物及ARB类抗高血压药物改善心血管疾病预后的重要性。

4.5 代谢综合征、C反应蛋白与MAU相关性研究 慢性肾脏病已成为世界性健康问题，MAU是其发展的早期标志物，MetS是一种常见病，特点包括腹部肥胖、高甘油三脂血症、低高密度脂蛋白、高血压、高血糖[34]。一项早期横断面研究[35]发现中国成人（35～74）岁MetS患病率为15.1%。C反应蛋白是炎症出现的敏感标志物，一些横断面研究发现其在普通人群中与MAU存在明显相关性。Jiang等[34]发现我国农村成年人MetS与MAU独立相关，高C反应蛋白与MetS可增加MAU出现的风险。该实验纳入4191例年龄＞30岁人群，发现MetS与MAU检出率为25.7%和15.6%。受检人群MAU合并MetS与无MAU相比的优势比为1.25（95%CI：1.03～1.51）。多元Logistic回归分析显示高血压（OR=1.36，95%CI：1.10～1.67）与高血糖（OR=1.44，95%CI：1.17～1.76）与MAU存在独立相关性。受检人群高C反应蛋白合并MetS组MAU检出率是低水平C反应蛋白不合并MetS组的1.46倍（95%CI：1.06～2.01）。

5 小结

我国是高血压、糖尿病高发区，MAU作为肾损害、内皮损伤的早期标志与心血管病密切相关，BMI、C反应蛋白、血压、GFR等作为心血管病重要危险因素与MAU的患病率亦存在相关性。国内外高血压指南现已针对如何改善MAU现状制定降压目标值，有效治疗MAU对改善心血管病预后具有重要意义。

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