麝香保心丸治疗冠心病合并高血压获益探讨

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高血压是冠心病的主要危险因素之一，《中国心血管病报告2016》概要[1]推测目前中国有冠心病病人1 100万，高血压病人2.7亿，疾病负担很重。麝香保心丸是临床常用的冠心病治疗药物。20世纪80年代，由复旦大学附属华山医院戴瑞鸿教授为主的专家组对宋代著名方书《太平惠民和剂局方》中的苏和香丸进行改良，去芜存菁，保留3味对心脏具有明确药理作用的成分：苏合香、冰片、麝香，分别添加具有强心、清心、温通、止痛作用的人参提取物、牛黄、肉桂及蟾酥，最终制成吸收好、起效快的麝香保心丸微粒丸制剂，数十年来惠及众多冠心病病人。长期临床实践发现，冠心病合并高血压病人应用麝香保心丸具有一定心外获益，本研究将围绕此类病人应用麝香保心丸的获益及其机制进行综述。

1 改善炎症反应

1998年诺贝尔医学/生理学奖获得者、美国德克萨斯大学医学院弗瑞德·穆拉德(Ferid Murad)教授团队研究提示，麝香保心丸干预8周可降低雄性自发性高血压(SHR)大鼠升高的细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、转化生长因子-β1(TGF-β1)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)水平，抑制SHR大鼠肾皮质单核/巨噬细胞浸润[2]。MCP-1等炎症因子通过激活单核细胞、血小板等促进动脉粥样硬化的发生发展，有研究提示，原发性高血压病人血浆炎性因子MCP-1和P-选择素浓度明显增加，可能与高血压促动脉粥样硬化的发生发展有关，麝香保心丸对MCP-1等炎症因子的抑制作用有助于延缓此部分病人的动脉粥样硬化进程，从而改善疾病预后[3]。

心肌梗死小鼠模型相关研究提示，麝香保心丸干预组可显著改善微循环障碍，并明显降低白细胞黏附至微循环内皮表面的数量，可能与麝香保心丸干预能显著降低小鼠外周血中性粒细胞表面黏附分子CD11b表达相关[4]。CD11b是Ⅲ型补体受体(CD3)的α肽链结构，其与β肽链CD18共同组成CD3，作为整合素家族成员在炎症反应中起重要作用。有研究提示，高血压病病人体内CD11b/CD18存在过度表达，此种过度表达与血压水平及高血压引起的过氧化氢、超氧阴离子、羟基等自由基水平升高、内皮生成一氧化氮(NO)减少、白细胞黏附和外周血管阻力增加、炎症反应等有关[5]，麝香保心丸抑制CD11b的表达可能是其治疗高血压的又一通路。

2 对肾素-血管紧张素系统(RAS)的调节作用及肾功能保护作用

麝香保心丸组方中蟾酥含有蟾蜍甾二烯类物质，已证实可在心力衰竭期间保护性下调RAS[6]。SHR大鼠模型研究进一步提示，麝香保心丸干预对高血压动物模型RAS系统具有调节作用，不同剂量麝香保心丸干预可显著降低SHR大鼠肾脏血管紧张素Ⅱ浓度，高剂量(40.0 mg/kg)作用较低剂量(13.5 mg/kg)更明显[2]。此外，高剂量麝香保心丸干预可降低大鼠血浆血管紧张素Ⅱ浓度。

肾脏RAS在高血压发生发展中的作用日益重视，血管紧张素Ⅱ通过影响钠平衡调控，降低肾脏钠排出量，加速肾脏损伤及高血压发展，麝香保心丸对血管紧张素Ⅱ的抑制作用可能有助于延缓高血压病程进展，其具体作用靶点有待进一步研究。动物实验提示，麝香保心丸干预可降低SHR大鼠尿总蛋白、尿微量白蛋白及β2-微球蛋白排出，肾小球、肾小管间质和肾脏血管损伤病理学评分亦有改善[2]。

国内学者研究证实，厄贝沙坦治疗基础上加用麝香保心丸可进一步显著降低高血压病人尿微量白蛋白水平[7]。有研究提示，高血压病人合并肾损害病人在联合使用降压西药基础上加用麝香保心丸治疗8周后，尿微量白蛋白、尿α1-微球蛋白、尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶、血尿酸、内生肌酐清除率及血β2-微球蛋白水平较对照组显著降低[8]。此作用与麝香保心丸抑制血管紧张素Ⅱ及炎症因子水平，改善肾脏间质细胞增殖、入球和出球小动脉收缩、肾小球滤过率降低等病理学改变有关。

3 保护血管内皮，改善氧化应激

动脉结构和功能障碍是高血压病人常见的病理表现，且动脉功能改变早于动脉结构改变，血管功能检测指标有助于评估病人动脉功能，预测心血管风险。有研究提示，麝香保心丸治疗6个月可显著改善高血压病人肱动脉血流介导的内皮依赖性舒展功能(FMD)及肢体臂-踝脉搏波传导速度[9-10]。

张阳阳等[11]对高血压合并左心室肥厚病人应用硝苯地平或硝苯地平联合麝香保心丸连续治疗3个月，发现麝香保心丸组病人血管内皮功能指标NO、氧化应激相关指标血清超氧化物歧化酶(SOD)及总抗氧化能力(TAC)水平显著升高，内皮素-1(ET-1)、丙二醛(MDA)、脂质过氧化物(LPO)水平显著降低，FMD和肱动脉血流介导的内皮非依赖性舒张功能(EID)亦显著改善。左室后壁厚度(LVPWT)、左室舒张末期内径(LVDd)、室间隔厚度(IVST)及左室质量指数(LVMI)均较治疗前及对照组显著改善。氧化应激通过氧自由基直接刺激及激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统从而促进心肌重构及心室肥厚。麝香保心丸可提高NO和一氧化氮合酶(NOS)水平，改善血管内皮NO系统代谢、氧化应激水平及血管内皮功能，发挥血管舒张功能，抑制左心室肥厚。

4 探索性临床应用经验

肉桂为麝香保心丸组分之一，其富含的小分子桂皮醛为强效血管舒张剂。此外，桂皮醛通过清除游离基及抑制血栓素A2(TXA2)对自由基诱导SHR血管收缩[12]。基于此药理学作用近年来有学者尝试应用麝香保心丸治疗高血压，有研究提示在贝那普利[13]、酒石酸美托洛尔、苯磺酸左旋氨氯地平[14]、氢氯噻嗪[15]等不同类型降压西药基础上联合麝香保心丸治疗，可进一步改善病人血压情况，且未增加不良反应发生率。老年单纯收缩期高血压病人研究提示，在氨氯地平治疗基础上加用麝香保心丸可进一步降低病人收缩压和脉压[16]。麝香保心丸治疗可降低冠心病合并高血压病人的血压峰值，并降低血清同型半胱氨酸、C反应蛋白水平，升高血清NO水平[17]。

上述基础研究及临床证据均证实，对罹患高血压的病人，应用麝香保心丸可有降低血压、保护肾功能、改善氧化应激及血管内皮功能、抑制左室肥厚等心外获益，其机制可能与麝香保心丸多靶点、多通路改善炎症反应、调节RAS系统、保护血管内皮等相关，将来考虑开展进一步较大样本研究验证以上结论。