破伤风抗毒素致不良反应2 636例文献分析Δ

余 超，徐玉茗，徐 瑾，万凯化，袁兴东，李 穗，周 鹃（江西省药品不良反应监测中心，南昌 330046）

破伤风抗毒素（Tetanus antitoxin，TAT）系由破伤风类毒素免疫动物（以马为主）的血浆，经胃酶消化后纯化制成的液体抗毒素球蛋白制剂[1]，是各类外伤后预防破伤风感染的有效药物，具有起效快、疗效肯定、易操作、经济等优点，在临床中应用广泛。但由于TAT内含有动物血清等异种蛋白，易诱发过敏反应，一旦发生过敏性休克，可致死亡，极具危险性[2]。为此，笔者收集和分析了TAT致不良反应（ADR）的一般规律、特征及其安全性，旨在为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

计算机检索配合手工检索Medine、EMBase、Cochrane Library、Springer ADIS Journal、ISI Web of Knowledge databases、OVID等英文数据库和中国期刊全文数据库（CJFD）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库、中文科技期刊数据库等中文数据库，检索TAT致ADR的相关文献。检索时限为1990年1月1日－2016年8月20日。中文检索词：“破伤风抗毒素”“不良反应”“过敏反应”“副作用”“毒副作用”“异常反应”“安全性”；英文检索词：“Tetanus antitoxin（TAT）”“Antitetanus serum（sera）（ATS）”“Anti-tetanus serum（sera）”“Adverse effect*”“Adverse reaction*”“Adverse event*”“Drug effect*”“Drug toxicity（toxicities）”“Untoward reaction”“Skin reaction”“Local reaction”“General reaction”“Side reaction”“Side effect*”“Undesirable effect*”（*表示截词检索表达式）。排除标准：①文献资料为评论、Meta分析或综述；②合并用药致ADR，无法判断其因果关系；③如果出现某结果重复报道的文献（含同一作者关于相同题材的不同文献），选择最近或更全面的1篇报道文献，排除其他文献。

1.2 方法

根据纳入与排除标准，筛选检索到的文献，对研究数据进行提取，提取内容包括作者、发表年份、标题、文献来源、国家、研究时间、年龄、性别、原患疾病、过敏史、药物用法用量、ADR表现、ADR出现时间等信息。由两位研究者独立进行，并交叉核对，对有分歧而难以确定的文献，通过与第三位研究者共同讨论决定。

2 结果

共筛选出文献429篇，合计2 636例患者。

2.1 年龄分布

2 636 例患者中，详细记录性别的有932例（男性628例，女性304例，但均未详细记录年龄信息）；在411例记录了年龄的患者中，以15～35岁发生较高，为70.32%，详见表1。

表1 患者年龄分布Tab 1 Distribution of patients’age

2.2 原患疾病

2 636 例患者中，有1 942例为外伤用药，约占73.67%，包括开放性外伤、软组织挫伤等。详细记录了原患疾病的2 114例患者中，主要为软组织挫伤和动物咬伤，详见表2。

表2 原患疾病Tab 2 Primary disease

2.3 过敏史

2 636 例患者中，详细记录过敏史844例，其中包括无过敏史719例，过敏性体质25例，药物过敏97例，食物过敏3例，详见表3。

2.4 给药途径

2 636 例患者中，给药途径不详224例，2 412例患者详细记录了TAT的给药途径，主要为肌内注射（78.60%），其中一次全量注射1 492例（56.60%），脱敏注射580例（22.00%），详见表4。

2.5 用药剂量

在1 513例详细记录用药剂量的患者中，用药剂量以1 500 IU较多（97.95%），详见表5。

表4 给药途径Tab 4 Route of administration

表5 用药剂量Tab 5 Medication dosage

2.6 溶剂使用情况

在198例详细记录溶剂使用情况的患者中，使用0.9%氯化钠注射液的有142例，使用注射用水的有56例，详见表6。

表6 溶剂使用情况Tab 6 Solvent use

2.7 合并用药情况

2 636 例患者中，有23例记录了合并用药情况，主要为抗微生物药品及预防疫苗，分别为注射用头孢曲松钠8例，注射用头孢呋辛钠4例，注射用头孢哌酮1例，注射用头孢派酮钠1例，头孢拉定胶囊1例，阿莫西林胶囊3例，狂犬病疫苗2例，破伤风类毒素2例，巨噬细胞集落刺激因子及胸腺肽1例。

2.8ADR发生时间

在1 658例详细记录ADR发生时间的患者中，用药30 min后（62.48%）发生率较高，详见表7。

表7ADR发生时间Tab 7 Occurrence time ofADR

2.9 ADR主要类型、累及器官或系统及临床表现

2 636 例患者中，ADR主要类型为血清病、过敏反应和过敏性休克；临床表现主要为皮肤及其附件损害、循环系统损害及全身反应，详见表8、表9。

表8ADR主要类型Tab 8 Main types ofADR

表9 ADR累及器官或系统及临床表现Tab 9 Organs/systems involved in ADR and main clinical manifestations

2.10 转归

2 636 例患者中，74.06%患者经积极对症治疗后可好转或痊愈，其中好转214例，痊愈1 640例；有10例患者死亡，详见表10。

3 讨论

3.1 患者年龄

在详细记录年龄的患者中，TAT致ADR多发生于年轻人，其中以35岁以下居多，且男性多于女性，这可能与男性比女性、年轻人比老年人更易受伤有关。

3.2 累及器官或系统及临床表现

TAT致ADR主要类型为血清病，同时严重的过敏性休克占比较高，甚至可能引起死亡。TAT致ADR的临床表现以皮肤及其附件损害（23.12%）为主，主要为皮肤各种类型的皮疹，尤以荨麻疹最为常见；其次为循环系统损害（20.80%），以血压降低、脉搏细弱、口唇紫绀和面色苍白等休克症状较为多发，甚至引起局部的出血，如便血。呼吸系统损害（12.30%）多见于胸闷、呼吸困难、呼吸急促，当并发喉头水肿、喉头阻塞感等严重ADR时，能引起患者呼吸困难而死亡。全身反应（17.19%）多见于发热、出汗、瘙痒、淋巴结肿大等症状。中枢及外周神经系统损害以头晕、烦躁等为主要表现，严重时表现为意识丧失、昏迷等症状。消化系统损害（6.81%）表现为恶心、呕吐、腹痛。较少出现泌尿系统损害（0.57%），一般表现为蛋白尿，严重时可引起急性肾衰竭。此外，TAT还能引起其他较为少见的反应，如神经炎、牙痛、变态反应性脑脊髓炎、耳鸣、脑部多部位硬化等[3-4]。

表10 患者转归情况Tab 10 The outcome of patients

3.3 ADR与原患疾病、发生时间

2 636 例患者中，原患疾病主要为外伤（73.67%）。ADR发生时间最快在皮试后立即出现，常规注射或脱敏注射完毕30 min内出现的约占4.02%。因此，应密切监测患者用药情况，一旦发生ADR应立即停药并采取相应措施。护理教科书中建议选用0.9%氯化钠注射液作为TAT皮试液的溶剂[5]；由于注射用水为低渗性液体，且pH值呈弱酸性，因此其溶于TAT注射后会使毛细血管扩张，通透性增强，使局部组织出现红晕，皮丘变硬扩大。但临床上仍有部分医疗卫生机构选择灭菌注射用水作为TAT皮试液的溶剂。本研究中，有198例患者详细记录了溶剂的使用情况，包括0.9%氯化钠注射液（142例）和注射用水（56例）；注射用水的使用可能对过敏反应的发生有一定影响。

3.4 建议

应用TAT时需注意以下情况：（1）重视TAT引起的过敏性休克，同时关注新的ADR。皮内注射时及皮试反应显示阴性后肌内注射或者脱敏注射的过程中也均有发生过敏性休克的可能，且治疗后休克症状有复发的可能[6-7]，多数症状较严重[8]，而危重病例以循环系统及呼吸系统症状较为常见。笔者查询文献发现，发生死亡的病例较为少见，但也应引起重视。临床使用TAT时，应详细了解患者的过敏史和注射史等基本情况，对过敏体质人群提高警惕，同时对罕见的听觉和前庭功能障碍、视力损伤、白细胞升高等ADR引起重视。（2）统一护理和操作标准。护理教科书与产品说明书的皮试配置方法存在差异[5]。护理教科书记载的方法配制的皮试液浓度经证实常大于2015年版《中国药典》规定的15 IU；而说明书的操作标准为将浓度控制在15 IU内[9-11]。皮试液浓度越高，皮试阳性率越高，临床也证实按照护理教科书操作方法配制后的皮试阳性率比说明书高。因此，建议医护人员按照说明书的皮试液配置方式进行操作。

4 结论

TAT可引起人体发生各种ADR，甚至造成患者死亡。ADR发生受多种因素影响，如TAT中异种蛋白的含量、用药剂量、给药途径、个体差异等[12-13]。建议针对这些因素，进一步规范临床应用，提高生产企业质量标准，减少TAT致ADR的发生。

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