甲状腺疾病与贫血的相关关系研究进展

郑晓敏 叶芳 刘翠平

[摘要] 甲状腺疾病和贫血都是临床上的常见病，二者相互影响。本文总结了甲状腺疾病（包括甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、亚临床甲状腺功能减退症、妊娠期亚临床甲状腺功能减退症）与贫血的关系，探讨甲状腺疾病合并贫血的临床患病率、发生机制、临床影响及治疗方案等方面的研究进展，为进一步研究甲状腺功能与贫血的相关关系提供思路和线索。

[关键词] 甲状腺功能亢进症；甲状腺功能减退症；亚临床甲状腺功能减退症；贫血

[中图分类号] R581.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）10（c）-0040-04

[Abstract] Thyroid disease and anemia are both common clinical diseases， they interact with each other. This paper describes the research progress on the correlation between thyroid disease and anemia， including hyperthyroidism， hypothyroidism， subclinical hypothyroidism and subclinical hypothyroidism in pregnancy， discusses the research progress of clinical prevalence， pathogenesis， clinical outcome， treatment and other aspects of thyroid disease combined with anemia， so as to provide ideas and clues for further study of correlation between thyroid function and anemia.

[Key words] Hyperthyroidism； Hypothyroidism； Subclinical hypothyroidism； Anemia

甲状腺是人体最大的内分泌器官，其主要功能是合成甲状腺激素，其生物学作用主要是调节体内的各种代谢并影响机体的生长和发育，对血液系统有明显影响，其功能异常可能导致贫血的发生。贫血是指人体外周血红细胞容量减少，低于正常范围下限的一种常见的临床综合征。贫血在临床上，尤其在老年人群中很常見[1-2]，美国疾病预防和控制中心调查数据显示，全球贫血患病率为24.8%，影响全球16.2亿人口[3]。由于甲状腺激素的广泛作用，甲状腺功能异常与贫血有着密切的关系[4-5]。甲状腺疾病根据功能异常主要分为甲状腺功能亢进症（以下简称“甲亢”）、甲状腺功能减退症（以下简称“甲减”），根据疾病程度又分为临床甲亢、亚临床甲亢和临床甲减、亚临床甲减，由于亚临床甲亢与贫血相关报道较少，本文不单独介绍。本文就与贫血关系密切的甲亢、临床甲减、亚临床甲减以及常见的妊娠期的亚临床甲减与贫血的关系进行总结，以期为进一步研究甲状腺功能与贫血的关系提供思路和线索。

1 甲状腺功能亢进症与贫血

甲亢是由多种原因引起的甲状腺功能亢进和/或血液循环中甲状腺激素水平增高所致的一组常见的内分泌疾病。甲亢的患病率约为1.2%（临床甲亢为0.5%，亚临床甲亢为0.7%）[6]。发病以中青年女性多见，临床上以高代谢症群、甲状腺肿大、突眼、神经及心血管系统功能紊乱为特征。甲亢患者由于过量甲状腺激素引起的全身多系统的临床变化可以影响血液系统的变化。甲亢患者出现贫血，甚至以贫血为首发表现的患者临床上十分常见[7]。

甲亢合并贫血可表现为小细胞低色素性贫血、大细胞性或正细胞性贫血。贫血的病因十分复杂，可为缺铁性贫血、巨幼细胞性贫血、铁粒幼细胞性贫血、伊文（Evans）综合征、纯红细胞再生障碍性贫血、再生障碍性贫血、溶血性贫血等。一般以缺铁性贫血最常见。甲状腺激素具有直接刺激骨髓或通过促红细胞生成素间接作用增强其造血功能的作用，因此甲亢患者可以出现骨髓红细胞生成异常活跃、红细胞增多，甲亢患者由于甲状腺激素增多可以表现为红细胞增生。甲亢患者发生贫血的原因与多方面因素有关：①缺铁或铁利用过程障碍。一方面甲亢患者处于高代谢状态，胃肠功能增强，肠蠕动增快，可以导致胃肠铁吸收降低；另一方面，甲状腺激素可通过影响交感迷走神经活动引起胃酸缺乏及胃黏膜功能性变化，从而影响铁的吸收。部分对甲亢患者缺铁状况的研究证实了甲亢伴贫血患者血清铁水平降低[8]。但另外一些研究发现甲亢伴贫血的患者血清铁水平正常甚至偏高，认为甲亢性贫血的发生与铁利用障碍有关，其发生可能与血红素合成酶的活性降低有关[9]。在甲亢未控制时单纯补铁治疗，效果欠佳，而在甲亢控制后，铁利用障碍消除，补铁治疗效果明显，证明铁利用障碍参与了贫血的发生。总之，由于铁缺乏或其利用过程障碍或二者兼而有之，导致甲亢患者常出现缺铁性贫血。②甲亢合并巨幼细胞性贫血，可能与甲亢控制后叶酸相对缺乏有关，其确诊有赖于骨髓穿刺提示红、粒、巨核系有巨幼变。③甲亢的发生与自身免疫有关，甲亢患者常出现并发其他自身免疫性血液系统疾病[10-11]，如Evans综合征、纯红细胞再生障碍性贫血、再生障碍性贫血、溶血性贫血等。④甲亢治疗的常用药物甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶，二者可引起血液系统疾病。甲巯咪唑有诱发溶血性贫血和再生障碍性贫血的可能，其机制尚未明确，但可能与以下因素有关：过敏反应所致；药物中毒，甲巯咪唑可以选择性抑制骨髓造血干细胞，引起再生障碍性贫血；药物致免疫反应，药物作为一种半抗原与蛋白结合，激活免疫细胞产生相应的抗体，药物与相应抗体形成免疫复合物。丙硫氧嘧啶引起的抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）相关小血管炎患者可累及皮肤、肾脏、呼吸道等多个部位，出现咯血、肺出血、鼻衄等临床表现，可以继发贫血。

甲亢引起的贫血与甲亢的病情严重程度和病程长短有关，病情重及病程长的患者更容易出现贫血。多数甲亢患者表现为轻度贫血，极少数患者可为重度贫血。贫血的出现可加重甲亢患者的高动力循环状态，增加对心脏和肝脏损害，给甲亢的治疗带来困难。因此，对甲亢患者进行贫血的认识和早期筛查十分重要，明确的甲亢伴贫血患者需进一步明确贫血的类型和病因，针对不同病因给予相应治疗。缺鐵性贫血可以给予相应营养物质的补充。与甲亢治疗药物相关的贫血，需立即停用抗甲亢药物，甲亢的治疗可考虑131I或者手术治疗。少数严重的自身免疫性贫血患者需采用免疫抑制剂及激素治疗。

2 甲状腺功能减退症与贫血

甲减是由于甲状腺激素合成和分泌减少或组织利用不足导致的全身性代谢减低综合征。临床甲减的患病率约为1.1%[12]，女性发病率高于男性。甲状腺激素缺乏时，骨髓组织氧化过程减慢，造血功能障碍，易引发贫血[13]。

绝大多数甲减伴贫血的患者为轻、中度正常色素或低色素小细胞性贫血。甲减引起贫血的机制十分复杂，分析其原因主要有以下几个方面：①甲状腺激素具有直接刺激骨髓增强其造血功能的作用，甲状腺激素缺乏时骨髓造血功能遭到抑制。②与促红细胞生成素相关的作用。甲状腺激素减少导致造血组织代谢率降低，血浆和红细胞内铁更新率减低，组织耗氧量下降导致肾脏分泌红细胞生成素减少，甲状腺激素在红细胞生成素存在的条件下通过调节肾上腺素能神经系统直接刺激红细胞生成，当甲状腺素减少时，对肾上腺素能神经刺激减弱而影响红系细胞造血。③甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxide autoantibodies，TPOAb）是针对甲状腺的自身抗体，与T淋巴细胞一起参与甲状腺组织的浸润与破坏，从而导致甲减的发生。TPOAb水平升高患者更易出现甲状腺功能异常。④自身免疫性甲状腺炎的甲减患者体内可以产生抗红细胞抗体，使红细胞寿命缩短。⑤甲状腺激素缺乏时骨髓发育不良，可以出现再生障碍性贫血。⑥与营养相关的因素。甲减患者有食欲减退，胃酸分泌减低的症状，因而胃肠道对铁、叶酸及维生素B12的吸收减少，导致合成红细胞及血红蛋白的原材料不足[14]。另外，其产生的抗胃壁细胞抗体、抗内因子抗体，也会抑制叶酸及维生素B12的正常摄取。⑦甲减的女性患者容易出现月经过多，长期慢性失血会导致贫血。

甲减患者出现的贫血多以轻中度为主。根据显微镜观察到的血细胞形态，甲减患者贫血的类型也不一样，正细胞正色素性贫血较为常见；小细胞低色素性贫血亦不少见，主要为缺铁性贫血；大细胞性贫血较少见，但如临床治疗不及时易引起恶性贫血。由于甲减大多起病隐匿，发展缓慢，临床表现具有多样性和非特异性，有些患者贫血症状可被甲减症状掩盖，有些患者甲减症状可被贫血症状掩盖，加上临床上对甲减性贫血的认识尚不充分，对其所导致误诊者并非少见，长期的漏诊和误诊将延误治疗，患者可出现心肌纤维肿胀、黏液性糖蛋白沉积以及间质纤维化等器质性病变。因此，对于甲减患者应该常规检测血常规及血涂片，若发现贫血，则应结合患者血清铁蛋白、总铁结合力、叶酸、维生素B12等检查结果，必要时需进行骨髓细胞形态学的检查综合判断，对贫血的程度、类型及病因做出准确判断后，给予相应的治疗。若患者的贫血由造血元素不足引起，需及时补充，而因甲状腺激素的缺乏导致骨髓造血功能减低发生的贫血，则必须纠正甲状腺激素的缺乏，贫血才会得到改善。

3 亚临床甲状腺功能减退与贫血

亚临床甲状腺功能减退症（subclinical hypothyroidism，SCH）是指血清促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平超过正常参考值上限，而血清游离甲状腺素水平仍正常的情况，常可伴甲状腺抗体阳性。2010年中国十城市流行病学调查结果显示，我国成人SCH患病率为16.7%[15]，女性患病率高于男性。SCH患者常常无明显临床症状，其主要危害是：发展为临床甲减；与血脂代谢异常及其导致的动脉粥样硬化有关，SCH是缺血性心脏病发生的危险因素，可以引起脂类代谢紊乱和心脏功能异常；妊娠期SCH引起不良妊娠结局及影响后代的神经智力发育。

SCH患者也常合并缺铁性贫血[16]。SCH合并贫血的细胞类型以小细胞性贫血为主，其发生贫血的原因与临床甲减发生贫血的原因类似，包括与缺铁相关的因素、与自身免疫相关的因素及与甲状腺激素缺乏引起血红蛋白合成障碍等有关。另有研究认为SCH患者存在肾功能异常，可能由于肾功能受损影响促红细胞生成素的合成导致贫血[17-18]。

贫血和SCH相互影响。在治疗上，单独补充左甲状腺素即可改善SCH患者的贫血。补充甲状腺激素可提高机体代谢率和耗氧量，促进机体促红细胞生成素增多，进而改善缺铁性贫血。纠正缺铁性贫血也可通过影响体内氧分子转运、甲状腺过氧化物酶活性等机制，改善甲状腺代谢，有助于甲状腺功能减退的好转。对于单一因素的治疗可以同时改善SCH和贫血，证明二者相互影响。目前对于SCH合并贫血患者的治疗方案尚无规范指南，临床中发现SCH患者单纯补充铁剂是不够的，常需要同时给予左甲状腺素治疗。

4 妊娠期SCH与贫血

妊娠是机体的一个特殊时期，会出现甲状腺激素代谢的改变，血清甲状腺素结合球蛋白水平的增高，肾脏对碘的清除率增加，对甲状腺激素需求量的增加，机体对碘元素的需要量增高等。一些原本甲状腺功能正常的孕妇容易发生SCH。关于妊娠期SCH的诊断，美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）推荐两个标准用于诊断妊娠期SCH[19]。一是应用妊娠特异性血清TSH参考值；另一个是TSH上限切点值，其在妊娠早期为2.5 mU/L，妊娠中、晚期为3.0 mU/L。若采用TSH 2.5 mU/L为切点值，妊娠早期SCH的患病率高达27.8%[20]，是妊娠期最常见的甲状腺功能异常表现。妊娠期由于生理性血容量增加、胎儿生长发育的需要，以及由于妊娠反应等引起的造血原料缺乏，导致孕妇易发生贫血，尤其是缺铁性贫血。美国疾病预防和控制中心报道妊娠期贫血发生率为41.8%[1]。妊娠期并发SCH可以增加孕妇妊娠期贫血的发生率。有报道妊娠合并SCH的孕妇发生贫血者大约有l/3[2]。

妊娠期SCH发生贫血的原因与上述甲减引起贫血的原因类似，与自身免疫、甲状腺激素减少、营养素缺乏等因素相关。妊娠期SCH引起的胃肠蠕动慢、胃酸分泌减少与妊娠期的妊娠反应、胎儿对营养物质需求量增大共同造成铁、叶酸、维生素B12等造血原料缺乏有关。另外，10%～20%甲状腺功能异常的妊娠妇女甲状腺自身抗体阳性，TPOAb可能参与妊娠期合并SCH相关并发症的发生，且可能与妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎儿生长受限和低出生体重儿等有关。还有研究发现碘摄入量与妊娠期甲减关系密切，中、重度碘缺乏是导致地方性克汀病的重要原因。虽然在碘缺乏地区单纯低甲状腺素血症患病率升高，但是碘过量也能导致妊娠妇女亚临床甲减的患病率升高，在碘充足地区，碘超足量和碘过量以及铁缺乏都可能是发生亚临床甲减的原因。妊娠期亚临床甲减与不良妊娠结局（流产）、不利的围生期结局（早产、高血压、妊娠期糖尿病、先兆子痫和低体重儿等）以及后代的不良神经认知结果（智商）有关[21-22]。妊娠晚期贫血也易造成不良妊娠结局发生率增加，母体缺铁性贫血，造成胎儿铁剂不足，易对其智力发育造成不可逆的影响。亚临床甲减合并贫血对母儿的不良影响较单一疾病明显增大，更需引起临床重视。亚临床甲减可加重贫血的发生和程度，亚临床甲减合并贫血对妊娠结局及后代神经系统发育有重要影响。目前关于左甲状腺素片治疗亚临床甲减能否改善贫血及不良妊娠结果的研究结果尚不一致[23]。多数研究認为左甲状腺素片的治疗，可减少亚临床甲减孕妇的妊娠晚期贫血的发生率[24-25]。左甲状腺素片直接补充孕妇体内的甲状腺素水平，可改善因甲状腺素缺乏而导致的促红细胞生成素减少所引起的造血功能受抑制状态，也可改善铁及叶酸、维生素B12的吸收，从而降低贫血的发生率。如果在妊娠早期（<8周）给予左甲状腺素片治疗，可使后代智力和运动发育指数不再受到影响。但一项对677例患有亚临床甲状腺功能减退症的妊娠妇女的研究认为，对妊娠8～20周的亚临床甲减或低甲状腺素血症的患者给予左甲状腺素片治疗，不能显著改善后代5岁时的认知能力[26]。因此，鉴于缺乏关于治疗亚临床甲状腺功能减退改善妊娠结局的大规模临床确凿证据，目前仍没有指南在治疗上有明确推荐。对于TPOAb阳性的亚临床甲减妊娠女性，指南建议推荐给予左甲状腺素片治疗。但是，对于TPOAb阴性的亚临床甲减妊娠女性，指南基本既不反对，也不推荐给予左甲状腺素片治疗[21]。

甲状腺疾病和贫血都是临床上的常见病，由于甲状腺激素对全身各系统的广泛作用，多种甲状腺疾病可以引起贫血。甲状腺疾病与贫血在发生机制和疾病发展中相互影响，临床上对于甲状腺疾病患者有必要进行贫血的筛查，以期早期发现并干预；另一方面，对于治疗效果欠佳的贫血患者，需要考虑患者是否存在甲状腺功能的异常，避免漏诊。

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（收稿日期：2018-05-03 本文编辑：张瑜杰）