轻型颅脑创伤的神经影像学研究进展

罗慧 杨光博 符锋 孙洪涛 令狐海瑞

[摘要] 轻型颅脑创伤（mTBI）可导致大脑结构或功能改变，表现为局灶性神经、认知或行为功能障碍。目前mTBI的诊断标准是非常有限的、可变的，且多基于主观的自我报告，因此限制了临床医生的准确诊断、治疗方案制订和预后评估等。高级神经影像学技术的发展，使客观化评估mTBI成为可能。本文将综述几项颇有前景的成像技术及其应用，以了解mTBI后的大脑异常改变。这些成像方式包括理解大脑结构和组织结构、监测局部血流、评估微出血、测量脑功能及代谢情况的技术。

[关键词] 轻型颅脑创伤；神经影像学；诊断；大脑结构

[中图分类号] R651.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）10（c）-0019-05

[Abstract] Mild traumatic brain injury （mTBI） can lead to changes in brain structure or function， manifested as focal neurological， cognitive or behavioral dysfunction. At present， the diagnostic criteria of mTBI is very limited， variable， and mostly based on subjective self-reporting， which limits the clinician's accurate diagnosis， treatment plan formulation， and prognostic evaluation. The development of advanced neuroimaging has made it possible to objectively evaluate mTBI. This article reviews several promising imaging techniques and their applications to understand abnormal brain changes after mTBI. These imaging modalities include understanding of brain structure and tissue structure， monitoring of local blood flow， assessment techniques for microbleeds， measurement of brain function， and metabolic techniques.

[Key words] Mild traumatic brain injury； Neuroimaging； Diagnosis； Cerebral structure

顱脑创伤（traumatic brain injury，TBI）所有年龄和严重程度类型的发病率为47.3/10万～849/10万[1]，而轻型颅脑创伤（mTBI）占70%～90%[2]。计算机断层扫描（CT）和常规磁共振成像（MRI）被用于mTBI检查时，仅约10%的CT扫描和30%的MRI扫描显示异常，如硬膜下或蛛网膜下出血[3]。两者均不能发现mTBI患者最常见的脑损伤——弥漫性轴索损伤[4]，且不能提供与mTBI长期预后相关的准确信息[4]。本文将综述几项颇有前景的成像技术及其应用，以了解mTBI后的大脑异常改变。这些成像方式包括理解大脑结构（高分辨率结构MR成像）和组织结构（扩散张量成像）、监测局部血流（动态磁敏度对比MR成像、动脉自旋标记、单光子发射断层成像）、评估微出血（敏感性加权成像）、测量脑功能（功能性磁共振成像）及代谢情况（正电子发射断层扫描，磁共振波谱）的技术。

1 高分辨率结构MR成像

基于T1加权像的MRI体积测量功能可以量化大脑结构信息。迄今为止，如SPM和FreeSurfer 7等自动化软件工具可基于全脑体素对感兴趣区域或整个大脑进行重建。大脑体积测量可以在不同项目、群体或个体的纵向进行比较研究。研究证明，体积测量与认知功能有关[5]、且可用于阿尔茨海默病[6]、帕金森病[7]等神经退行性疾病的诊断和预后评估。Lewén等[8]研究发现，小鼠TBI后第1天，撞击区（皮质顶部）皮层厚度显著增加，21 d后皮质厚度降低了15%～20%。Fineman等[9]研究显示，啮齿动物TBI后17 d，额叶及同侧半球枕叶皮层变薄。以上研究结果表明，mTBI急性期皮质水肿引起皮层厚度初始增加，随后华勒变性和反应性星形细胞增多，慢性期皮质厚度降低。

Merkley等[10]研究证实，儿童（9～16岁）TBI群体在伤后3年，额叶、顶叶、颞叶和枕叶皮质明显变薄，且证实了记忆功能和皮质厚度之间的相关性。Tremblay等[11]研究进一步表明，皮质厚度下降与年龄、接触式运动脑震荡及重复脑震荡相关，经受脑震荡和海马体积之间呈显著的负相关。TBI后皮质厚底变薄的具体机制目前尚未完全清楚，可能与沃勒变性和星形细胞增生有关[5]。高分辨率结构MR成像可能是评估mTBI后慢性阶段的有效手段。然而，本文认为仍需要进一步研究开发此项技术以检测mTBI后更为急性的脑部结构性变化。

2 敏感度加权成像

敏感性加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）基于不同组织间的磁敏感性差异，使用特殊的梯度回波序列，将相位数据与幅度数据组合，从而提供图像对比增强。SWI对大脑中的静脉血、出血和铁较敏感，故在显示脑内小静脉及微出血方面优于常规序列，SWI已被证明是鉴别mTBI所致微出血的有效技术[12]。

Hasiloglu等[13]采用SWI寻找到拳击手微出血的客观证据。Helmer等[14]采用了一种新的分析技术（即测量低强度负荷）来检测冰球运动员赛前、mTBI后72 h、2周和2个月的颅内情况，结果显示：所有运动员都表现出微出血；男性的微出血量显著高于女性。此研究中的方法提示，SWI新参数开发研究可有助于发现传统分析技术尚不能观察到的微妙变化。Ashwal等[15]研究报道，mTBI患者和儿童TBI患者大脑多部位的微量出血与神经系统预后有关。因此，SWI亦可作为预测TBI后长期神经功能预后的有效工具。

3 功能磁共振成像和和静息状态功能磁共振成像

功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）和静息状态功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging，rsfMRI）通常使用血氧浓度相依对比来侦测大脑中的反应区域。该技术可在受试者执行任务时或当他们处于静息状态时评估神经元激活情况[16]。

Koerte等[16]研究报道，mTBI患者的大脑不同区域激活模式有所改变。McAllister等[17]对mTBI患者进行了听觉—言语和视觉—言语N-back任务测试，发现伤后1个月，mTBI患者在执行中等难度任务时激活区域增多，在任务更加复杂时激活区域减少。McAllister等[18]的另一项随访1年的研究显示，尽管脑震荡后患者症状有所缓解，但患者右额叶表现出较明显的激活状态。这些结果表明，即使mTBI后症状消失，持续的大脑活动改变仍可显而易见。Smits等[19]研究发现，mTBI后患有慢性脑震荡后症状患者的N-back任务表现显著降低，mTBI症状的严重程度与正常激活通路以外的非典型激活模式相关。这些研究结果提示，受损的大脑区域需要损伤较小或没有损伤大脑区域的代偿。Matthews等[20]对意识丧失与仅意识改变的mTBI患者进行3年随访后发现，意识丧失的患者左侧额叶激活减少，且该区域的激活改变与所报告的症状相关。

静息状态下，大脑耗能仍然占身体总耗能的16%。rsfMRI可以检测静息状态下大脑激活情况，各区域相关激活模式可解释为“网络”，且有证据表明它们的完整性和强度与行为和认知功能相关[21]。因此，多项研究已开始运用rsfMRI评估TBI預后：爆炸相关的TBI患者及mTBI患者的默认模式网络（default mode network，DMN）中断[22]；低波动振幅增加与TBI后慢性轴索损伤的神经认知功能预后更好有关，DMN的节点增加可能为其他大脑区域丧失功能完整性后的补偿机制[23]。mTBI的DMN和任务正向网络连接可能中断，这可能为患者记忆功能障碍的原因。Stevens等[24]报道，mTBI患者的视觉处理、运动、认知功能相关的功能网络连接异常。因此，fMRI和rsfMRI在mTBI长期功能缺陷的诊断、预后和治疗监测方面有较好的应用前景。

4 动态对比增强磁共振成像

动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast enhanced-MRI，DCE-MRI）可以对病灶进行增强显示，检测脑组织病灶形态学特征，还能通过造影剂的组织浓度时间曲线来动态量化脑血液动力学和局部脑血流量（cerebral blood flow，CBF）[25]。Liu等[26]研究发现：①mTBI士兵多个脑区CBF减小，包括右前中央扣带回，小脑左半球和左侧楔叶；②小脑、右前扣带CBF的改变和与神经认知功能和症状相关。Wei等[27]研究显示，DCE-MRI可以准确检测血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）完整性。

5 动脉自旋标记

动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）是MR灌注成像的非侵入性方法，其利用动脉血中水质子作为内源性示踪剂，待其流入成像层面，即对这种差异进行测量成像[28]。Ge等[29]研究发现，既往有mTBI病史（平均伤后24.6个月）的患者丘脑CBF减少，这与其神经认知预后相关。Kim等[30]研究证实，具有中—重度TBI病史的患者全脑CBF降低，尤以后扣带回皮质和丘脑部位变化为著。目前对ASL技术改进工作仍在不断进行使其更好地评估mTBI患者。

6 单光子发射计算机断层

单光子发射计算机断层扫描（single photon emission computed tomography，SPECT）利用围绕患者的γ照相机探头探测γ光子来确定注入体内的放射性核素分布情况，由此量化局部CBF。由于SPECT使用的放射性药物成本低、半衰期长、易于在临床环境中使用，故其可在大多数医院推广使用。迄今为止，SPECT对mTBI的慢性阶段研究屡有报道，但缺乏急性和亚急性期的研究。一些CT扫描正常的患者在SPECT中表现异常：部分大学橄榄球运动员的额叶、前额叶和颞叶皮质区域CBF降低[31]；大学生足球运动员在mTBI后1周，与认知功能有关的背部中央皮质和颞上沟的CBF降低，伤后1个月的背部中央皮质CBF与mTBI严重程度和症状消退呈负相关[32]；伤后记忆缺失持续时间>30 min的mTBI患者于当日SPECT检查中发现与CBF降低有关[33]。尽管目前观点认为SPECT中无阳性发现是预后较好的因素，但由于mTBI往往具有弥漫性和异质性，SPECT可能会引入系统性误差，且在临床上使用缺乏敏感性，故单独使用SPECT并不足以评估患有mTBI的患者。

7 弥散张量成像

弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是一种先进的MRI技术，可通过测量脑中水分子的弥散特性来描述大脑微观结构[34]。DTI可以在每个体素中量化和标示弥散张量。DTI常用参数是平均弥散系数（mean diffusivity，MD）和各向异性分数（fractional anisotropy，FA）。FA和MD常常被认为是负相关的。FA的减少被认为反映了髓鞘、轴突膜的微观损伤[35]。此外，径向弥散系数（radial diffusivity，RD）可用于测量髓磷脂，轴向弥散系数（axial diffusivity，AD）可用于测量轴突弥散。Niogi等[35]研究发现，mTBI患者钩状束中FA减少与记忆功能有关，专注力与左前放射冠的FA降低相关。Koerte等[36]首次证实，与非接触运动员相比，职业足球运动员中非mTBI的运动员中亦有白质改变。这些结果表明，头部遭受反复多次冲击会对神经结构产生累积效应。未来的研究方向应聚焦于提高DTI在mTBI诊断中的灵敏度和特异性，包括三个重要的焦点：DTI的技术改进，新颖的扩散措施和创新分析技术，例如高角度分辨率扩散成像为更特异的测量方法，且可以提供关于大脑中髓磷脂变化的特定信息[37]；新的纤维束成像算法可在大脑外围追踪较小的纤维束，以便发现mTBI中细微的损伤[38]。这些技术有助于mTBI患者个性化医疗的实现。

8 磁共振波谱

磁共振波谱（mr spectroscopy，MRS）是根据氢（1H）、磷（31P）、钠（23Na）和碳（13C）等同位素的共振频率来测定活体内某一特定组织区域化学成分的唯一无创技术。研究者还可在不提取空间信息的情况下通过使用不同回波时间及傅里叶变换来创建二维光谱信息[39]。光谱中不同峰值所代表的代谢物都有重要的生物学作用：脂质以膜的形式存在于整个大脑中，但只有在TBI等严重病理过程中释放出来才能被MRS所查见；無氧糖酵解的最终产物乳酸是大脑缺氧的直接指标，谱图中若出现乳酸则表明灌注受损，垂型颅脑损伤（sTBI）患者的预后不佳；TBI患者的N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartate，NAA）（神经元、轴突和树突活性标志物）降低；谷氨酸可用于评估sTBI患者的预后；胆碱常作为弥漫性轴索损伤的标志，MRS发现其在TBI后显著增加[40]。Ng等[39]研究发现，mTBI患者半卵圆中心、胼胝体和双侧额叶白质等脑区NAA减少。Cecil等[41]的研究表明，重复性脑损伤可致NAA回归基线水平的时间增加，提示脑组织易损期延长；运动相关mTBI患者急性和亚急性期的背外侧前额叶皮层和初级运动皮层区NAA/Cr、NAA/Cho和Cho/Cr明显减少。

9 正电子发射计算机断层显像

正电子发射计算机断层显像（positron emission computed tomography，PET）通过检测被标记上短寿命放射性核素的物质，可在体外无创地、定量地、动态地反映该物质及其代谢物在活体内的数量、空间分布及其动态变化情况，从而达到诊断目的。据Peskind等[42]报道，遭受爆炸伤害的退伍军人的小脑、蚓部、脑桥、内侧颞叶、扣带回后部等部位可出现葡萄糖代谢障碍。Provenzano等[43]研究显示，拳击手小脑、后扣带回和额叶等部位出现代谢减退，mTBI患者的额叶和颞叶区域的代谢减退，额区的低代谢与神经心理学评分较低相关。

此外，PET新型配体外周苯二氮受体复合物被认为是小胶质细胞活化的标志物，其在评估神经炎症方面具有重要作用，现正开发特异性探针。慢性创伤性脑病（chronic traumatic encephalopathy，CTE）最常见于拳击、橄榄球等接触式专业运动员群体，该群体常遭受重复性脑震荡、mTBI或无症状的亚震荡创伤。诸如其他大多数神经退行性疾病一样，CTE只能在死后尸检被确诊[44]。因此，在活体个体大脑中检测和测量tau方法的发展有助于CTE的早期诊断、量化tau积累的程度和进展趋势。

综上所述，CT和常规MRI在排除sTBI及其并发症方面是非常有效的，但mTBI敏感度不高。随着多种先进的神经影像学方法被开发和改进，现已可量化大脑的代谢、灌注、功能和微观结构改变情况，使mTBI后微妙的病理生理学变化有望被识别。然而，未来仍需选取合适的人群进行纵向研究，以了解mTBI的动态性和潜在调节因素对其的影响（如损伤的生物力学、病变部位和遗传学）。此外，mTBI的异质性要求研究者采用新的后处理方法来确定个体损伤模式，这为mTBI的个性化医疗方法提供了新途径，并为临床医师提供了评判病情变化和医治效果的新信息。最后，为了鉴定有助于mTBI诊断、治疗决策和预后的生物标志物，未来可将不同成像方法、临床研究、神经心理学评估和血液、脑脊液中生物标志物相结合，以多模式综合法进行深入研究。

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（收稿日期：2018-05-07 本文編辑：苏 畅）