放射性肺损伤的防治研究进展

董广通 张解玉 侯炜

[摘要] 放疗是治疗胸部恶性肿瘤的主要手段之一，然其不可避免地会累及正常组织，肺是电离辐射中度敏感器官，因此极易造成放射性肺损伤，其主要表现为两个阶段，即早期的放射性肺炎期和后期不可逆转的放射性肺纤维化期，严重降低患者的生活质量，甚至发生呼吸衰竭而危及患者生命。放射性肺损伤还极大地限制了放射剂量，影响疗效，甚至使放疗被迫中断。本文就放射性肺损伤的发生机制、现代研究、预测体系、诊断、西医防治等方面作一综述。

[关键词] 放射性肺损伤；研究进展；发生机制；现代研究；预测体系；诊断；防治

[中图分类号] R818.74 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）10（c）-0024-05

[Abstract] Radiotherapy is one of the main methods for treating malignant tumors of the chest. However， it is unavoidable that normal tissues are involved. The lung is a moderately sensitive organ of ionizing radiation and therefore can easily cause radiation-induced lung injury. It mainly manifests itself as two phases， namely the early stage of radiation pneumonitis periad and the irreversible radiation pulmonary fibrosis period， which seriously reduces the quality of the patient′s life and even causes respiratory failure and endangers the life of the patient. Radiation-induced lung injury greatly limits the radiation dose， affects the therapeutic effect， and even forces it to be interrupted. This article reviews the mechanisms of radiation-induced lung injury， modern research， prediction systems， diagnosis， western medicine prevention and treatment.

[Key words] Radiation-induced lung injury； Research progress； Occurrence mechanism； Modern research； Prediction system； Diagnosis； Treatment

放射治療被视作是当前综合治疗胸部肿瘤的一种有效手段。临床工作中，增加放疗剂量是提高肿瘤控制率的重要措施。然而高剂量放疗必定会带来空白组织毒性。放射性肺损伤指的是当对胸部采取放射治疗手段时，从辐射敏感度来看肺是中度敏感器官，其会由于累剂量高于生物效应阈值而受到程度不一的损伤。从其损伤具体表现来看，早期表现为放射性肺炎，后期表现为放射性肺纤维化，不仅使局部肿瘤控制率难以提高，患者如果发生放射性肺损伤，将给其生活质量及预后恢复带来极为不利的影响[1]。本文在研究中围绕放射性肺损伤的发病机制及临床研究结果进行分析，并在此基础上就有关治疗作用机制进行了归纳总结。

1 放射性肺损伤的发生机制

目前研究结果表明：放射线给肺脏带来的损伤突出表现在两类细胞，即Ⅱ型肺泡上皮细胞和血管内皮细胞。两者受到辐射影响后功能的异常是放射性肺损伤发病的重要因素。

1.1 血管内皮细胞

血管内皮细胞在保持血管结构的完整，以及使血液正常循环运转，增强介导炎性反应及对免疫应答能力等方面均有着积极意义。假如由血管内皮细胞合成的血管紧张素转换酶（ACE）和血浆素源激活因子（PLA）同时出现下降的情况，就会使纤溶能力呈现出明显变弱的现象，进而导致血管通透性上升，在此基础上肺间质水肿及炎症细胞浸润等现象发生，最后的结果就是患者形成放射性肺炎[2]。致死量照射后，前期会使微血管形态发生改变，这时血管内皮细胞就会出现空泡化，而且随着放射剂量的不断加大及所产生影响作用时间的增加，空泡会逐渐发展成为囊状，在其作用下会出现细胞膜被推挤到位于其对侧的毛细血管壁上的情况。一旦上述情况发生，就会使得管腔出现堵塞现象，在这个过程中细胞破裂并脱落的可能性明显增加，再加上细胞脱落的内皮损伤位置周边附着有血小板，这时就会进一步加速毛细血管栓塞症状的形成及发生。基于以上分析可以看出，正是由于胶原纤维在管腔内不断堆积，从而导致阻塞和纤维化问题出现[3]。

1.2 Ⅱ型肺泡上皮细胞

Ⅱ型肺泡细胞（ATⅡ）又称颗粒肺泡细胞，其一般主要分布在Ⅰ型肺泡细胞（ATⅠ）之间，以及该细胞与其相邻肺泡间隔的结合位置。该细胞的主要功能，主要体现在以下方面：一是对肺泡进行合成及促进其表面活性物质的分泌，有助于提升肺泡的稳定性；二是其可以对肺泡上皮细胞的干细胞以及Ⅰ型肺泡上皮细胞等损伤带来修复改善作用。

相关研究指出，如果Ⅱ型肺泡上皮细胞受损，其分泌功能将受到影响甚至丧失，最终导致纤维细胞出现非正常增生情况。此外，还会给Ⅰ型肺泡上皮细胞的修复带来显著影响，使得不可逆肺纤维化现象出现[4]。研究表明，当Ⅱ型肺泡上皮细胞受损时，分泌活性物质功能严重受损，成纤维细胞则异常增生，同时Ⅰ型肺泡上皮细胞的修复功能受到干扰，导致不可逆的肺纤维化的产生[5]。

2 现代研究

随着研究深入，单一细胞已无法解释肺照射后一系列的动态变化。目前普遍认为：放射性肺损伤的整体过程主要是由细胞因子介导的多细胞间的相互作用起始并维持的[2-3]。研究水平已经从细胞到细胞因子、蛋白，再到基因水平不断深入。现将其初步整理如下：

2.1 细胞凋亡

γ射线主要作用是激活DNA的凋亡机制从而对生物体DNA分子造成损伤，细胞凋亡情况与放射剂量呈正相关。有学者通过动物实验进一步证明细胞凋亡在放射性肺损伤中起重要作用[5]。

2.2 细胞因子

2.2.1 转化生长因子β（TGF-β） TGF-β是放射性肺纤维化过程中所涉及到的重要因子。该因子在被射线照射后，会被激活并对纤维细胞增生产生促进作用，但对上皮细胞增生产生抑制作用，有时还会进一步加速胶原的合成，并对胶原降解产生抑制作用，利用ECM蛋白质合成能够实现对肺结构的重建[6]。相关研究表明，在对射线敏感的小鼠体内TGF-β明显上升，但其在对射线不敏感的小鼠体内却较少存在。将腺病毒介导可溶性TGF-βⅡ型受体注射到射线敏感小鼠体内，发现和对照组比较，实验组的小鼠体内放射性纤维化症状有效改善[7]。

2.2.2 TNF、白介素等致炎因子 Rube等[8]在研究中指出，细胞因子表达的增加及受其影响而发生的多种级联反应是诱使放射性肺损伤发生的根本原因。Rube等[9]在后续研究中进一步指出，肺部放射反应中，TNF-α、IL-1和IL-6是最关键的促炎性反应因子。

2.3 信号通路

放射性肺损伤相关细胞因子需要多条信号通路的启动。目前相关信号通路的研究主要涉及转化生长因子-β1/Smad（TGF-β1/Smad）信号通路、mTOR信号通路、核因子-κB（NF-κB）信号通路等。其中Smad信号通路是TGF-β主要且特异性的信号转导通路[10]。二者结合通过调控细胞的分化、增殖及ECM的合成共同促进纤维化的发展。NF-κB信号通路也是研究的热点之一，在炎性反应的发生中发挥了关键作用[11-12]。已有研究表明，电离辐射可激活NF-κB信号通路，而且释放大量炎性细胞因子，通过抑制NF-κB的活性能够有限减轻炎性反应[13-14]。mTOR可整合细胞外信号下游S4、S6靶蛋白，影响翻译与转录，进而调节细胞的生长与转化[15]。

2.4 遗传易感性

在临床实践中，相同放疗条件下，不是每位患者都会发生放射性肺损伤。从现有研究来看，放射性肺损伤和基因易感性存在较直接关系。有研究初步指出，缺失甘露糖-6胰岛素样生长因子受体2（M6P/IGF2R）基因的患者发生放射性肺损伤的可能性更大，这是由于该类患者同时还存在着TGF-β高表达[16]。所以认为，M6P/IGF2R基因缺失是导致放射性肺损伤易感发生的一个重要因素。此外，有研究表明，HIF、VRGF基因的磷酸化和缺氧刺激存在密切关系，但其对于放射性肺损伤的影响还需进一步深入研究[17]。

3 放射性肺损伤的预测体系

患者如果发生放射性肺损伤，将给其生活质量及预后恢复带来极为不利的影响，为此，许多研究人员将研究重点放在了如何构建与放射性肺损伤相关的预测体系方面。希望能够在放射治疗早期，特别是在没有正式开始进行放射治疗之前能够对患者放射性肺损伤所面临的风险情况进行较为准确的预测，并以此为基础，针对患者面临风险大小的不同给出更有针对性的治疗方案。这一研究对于临床医学研究及治療有关不可估量的作用。从现阶段与放射性肺损伤的预测有关的研究重点来看，突出表现在如下方面：①基于患者的相关危险因素；②基于肿瘤的相关危险因素；③基于治疗的相关危险因素；④基于生物因子的相关危险因素；⑤基于放疗患者呼出气体变化的相关危险因素；⑥基于影像学的相关危险因素，如正电子发射型计算机断层显像、单光子发射计算断层成像、核磁共振、电子计算机断层扫等。

近年来在影像学相关危险因素取得一定突破如：①FDG PET-CT：从PDG PET-CT显像的作用机制来看，首先是把氟代脱氧葡萄糖作为示踪剂，然后在分子水平基础上对机体及病灶组织细胞的代谢、血流、功能和受体分布等情况进行认真观察。在图像上，放射性肺炎表现为FDG浓聚[18-19]。②最大SUV值法：De Ruyscher等[20]的研究主要是利用此方法对放射性肺损伤进行预测。这一方法把除肿瘤靶区（Gross Tumor Volume，GTV）外其余肺组织的最大SUV值界定为最大SUV值。该项研究以18例Ⅲ期非小细胞肺癌患者为测验对象，且患者均做过放射治疗。这些患者共进行3次影像检查，分别为治疗前7 d、治疗后7 d及治疗后14 d。研究表明，对于患有肺损伤和没有肺损伤的两组患者而言，他们在治疗前的PET-CT图像最大SUV值并没有显著差异，但治疗7 d后和治疗后14 d后，该值上升明显，由此表明，采取放射性治疗的患者发生放射性肺损伤的可能性明显增加。③SPE CT肺灌注显像：此项技术可以相对客观地评估肺功能。Wang等[21]通过研究证实，利用SPE CT肺灌注显像与三维剂量分布联合该法，能够对放射性肺损伤进行有效预测。该研究中，将功能性肺界定为当肺灌注显像中放射性计数高出最大计数30%的肺组织，然后对其进行放疗并得到与之相关的功能性剂量体积直方图。根据实验结果来看，该参数在预测放射性肺损伤程度方面具有较好效果，而且还发现与传统标准剂量学参数相比，功能性参数的预测效果明显较好。

4 放射性肺损伤的诊断

放射性肺损伤的诊断以影像学、病理学及肺功能测定为主要依据，近年来血清学指标联合诊断放射性肺损伤亦取得一定突破。

4.1 影像学表现

影像学检查主要包括X线片、CT表现异常，比临床症状更加常见。通过X线片可观察到的最明显的表现就是肺门区出现弥漫性高密度或模糊阴影等现象，且这些位置旁边存在斑片影及透亮区。CT表现为增强衰减的片状融合区域，可能含有少量胸水。

4.2 病理改变

病理改变可分为早、中、晚三个阶段。早期主要临床表现包括如下症状，即小血管及毛细血管存在损伤现象，而且同时还存在充血症状，且通透性也有所增加。研究证实，判断患者是否存在放射性肺损伤的标准大致可概括为3条，即形成透明膜（肺泡中的纤维素样物质）、肺泡衬细胞受到破坏且出现肥大或萎缩等异常现象，同时伴有较显著的水肿症状。

4.3 肺功能的测定

在对肺功能进行检查时会涉及多个内容，其中较为重要的包括通气功能、换气功能及肺循环功能等，在许多研究中已经出现通过对肺功能参数及肺活量评估等方法来测定放射性肺损伤。目前第1秒用力呼气量（FEV1）、肺CO弥散量等参数是测定肺功能的关键参数。

4.4 血清学指标

早期放射性肺炎的诊断对后期的积极干预有重大意义，能有效减少放射性肺纤维化的发生。放射性肺炎的发生会产生大量炎性细胞因子，因此近年来有不少学者探讨血清相关因子对放射性肺炎的诊断意义。

5 放射性肺损伤的西医防治

放射性肺损伤若不能控制，早期放射性肺炎持续进展，将会进一步出现不可逆转的放射性肺纤维化，严重影响患者生活质量，最终导致呼吸衰竭乃至死亡，因此其治疗重在预防。

5.1 放射性肺损伤的西医预防

①增强并改善放疗技术，通过对缩野技术等的应用，使肺照射面積或体积减少，以减少肺野受累剂量。②放疗前要对有口腔、呼吸道炎症患者进行积极治疗，在治疗过程中及治疗后要做好感冒预防措施，以降低感染发生的可能性。③对体弱患者给予支持对症治疗，患有慢性肺部疾病或吸烟患者易发病。④阿米福汀是现阶段使用最多的预防药物，其一般是利用有机硫代磷酸盐生成的巯基，对氧自由基进行清除，这是由于氧自由基会给细胞带来一定程度的损伤，同时还会对广谱细胞产生保护作用。通过随机抽样实验发现，患者在服用阿米福汀后放射性肺损伤的发生率明显下降[22]。

5.2 放射性肺损伤的西医治疗

5.2.1 临床治疗 目前治疗仍以肾上腺皮质激素、抗生素及吸氧、祛痰等对症处理为主。尚无有效、标准的治疗方法。早期使用糖皮质激素所取得的效果更佳，其基本原理为抗炎效应，其可以使肺实质细胞及微血管的受损程度降低，而且还可以使肺组织渗出及水肿现象得到明显减轻，从而使患者症状得到相应改善。此外，还有研究人员在对放射性肺纤维化进行治疗时，探索通过已酮可可碱和/或维生素E联合高压氧的治疗手段来治疗，但效果不太显著。

5.2.2 实验性治疗 目前，针对放射性肺损伤的非激素治疗，在临床实验上亦取得一定突破。主要有脐带间充质干细胞、清除衰老细胞、骨髓间充质干细胞（BMSCs）移植对免放射性肺损伤治疗、自体脂肪间充质干细胞治疗、还原型谷胱甘肽等的实验探索。近年来研究证实：干细胞移植对各种肺损伤有较好的修复作用，但目前国内外学者就骨髓、脐带等干细胞治疗肺损伤的研究相对较多。冯晓延[23]在研究中构建起兔慢性放射右全肺损伤模型，将实验对象区分为治疗组和对照组；从耳缘静脉把DAPI标记好的BMSCs注射到治疗组对象体内；按照4个时间点，即治疗后的第2天、第2周、第5周和第10周，取相同数量的实验动物开展实验，将其肺脏取出，并采取冰冻切片、免疫组化等方法，以检测研究干细胞对肺损伤的治疗作用及机制。研究结果显示，BMSCs会呈现出向放射损伤肺组织进行聚集的现象，同时还对放射肺损伤肺组织的纤维化程度具有明显改善作用。乔玉磊等[24]应用CBLB502可明显抑制受照射后小鼠血管内细胞可肺泡上皮细胞的凋亡，从而有效减缓了纤维化的进程。已有研究发现胰岛素增敏剂吡格列酮可能会通过下调ATI起到对放射性肺纤维化大鼠的保护作用[25]。

6 展望

近年来，人们对于放射性肺损伤的研究逐渐深入，机制研究逐渐发展到多细胞间甚至是基因水平的相互作用，其起始并维持着放射性肺损伤的动态变化。放射性肺损伤预测体系的不断完善，对放射性肺损伤的认识及治疗更是意义重大。但是，目前仍存在不少难题。首先，尚未形成系统全面的机制认识，因此也就无法做到有针对性的预防；其次，在治疗用药上尚未取得进展性的突破，新药多处在研发实验阶段。这些将有可能是以后研究的重点。

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