同型半胱氨酸与帕金森病关系的研究进展

2018-01-17龚文文张如富

浙江医学 2018年18期

龚文文张如富

帕金森病（parkinson’s disease，PD）是一种常见于中老年人的中枢神经系统变性疾病，主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌肉强直，严重时出现运动姿势障碍等[1-2]。除了上述运动症状外，还常常伴发一系列非运动症状，如认知功能障碍、抑郁、自主神经功能紊乱等，其中以认知功能障碍最为多见[3]。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是由蛋氨酸代谢产生的一种氨基酸，当体内蛋氨酸代谢异常时，Hcy水平会升高，最终导致高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，Hhcy）[4]。Hhcy与神经退行性疾病的发生有关，对PD的病情发展起到一定作用，会损害PD患者的记忆、信息处理速度等认知功能，其中执行功能障碍在早期PD病程中即可出现[5]。本文就Hcy与PD关系的研究进展作一综述。

1 Hcy

Hcy在体内主要通过两条途径进行代谢[6]。（1）再甲基化途径：在蛋氨酸合成酶的催化下，Hcy与N5-甲基四氢叶酸发生反应，在后者提供甲基、维生素B12为辅酶的情况下，Hcy甲基化生成蛋氨酸。（2）转硫途径：在光硫醚β合成酶的催化下，Hcy与丝氨酸发生反应并生成胱硫醚，在胱硫醚γ裂解酶的催化下，胱硫醚进一步生成半胱氨酸、α-酮丁酸。正常人体内Hcy的生成与清除保持着动态平衡，使Hcy维持在正常范围（5～15μmol/L）内。当代谢受阻时，Hcy会在体内蓄积；当Hcy水平高于正常参考值上限时，即出现Hhcy[7-8]。

2 PD

PD是一种常见于中老年人的中枢神经系统变性疾病，以黑质多巴胺能神经元变性坏死为主要病理改变[9]。在健康人的大脑纹状体中，黑质多巴胺与乙酰胆碱两大递质系统相互拮抗；而PD患者由于其黑质多巴胺减少，使两大递质系统之间失去平衡，导致乙酰胆碱系统功能相对亢进，从而表现出肌张力增高、动作减少等体征[10-11]。PD发生率随年龄的增长而升高，＞50岁人群的PD发病率为500/10万，≥60岁人群的PD发病率高达1 000/10万[12]。PD是多因素相互作用的结果，与遗传因素、环境因素、生活方式、教育程度等有关，其中家族史是重要的危险因素[13]。

近年来，学者们开始重视PD的非运动症状，其中认知功能障碍较为关注，包括轻度认知功能障碍、痴呆[14]。一旦确诊为PD，3～5年内轻度认知功能障碍发生率为20%～57%，其中80%的轻度认知功能障碍患者可进展为痴呆[15]。轻度认知功能障碍的早期症状并不明显，仅表现为情绪改变、幻觉、嗜睡等[16]。随着病情进展，后期逐渐降低患者的生活质量，增加痴呆患者的死亡风险[17]。有学者对PD患者的血液生化、基因、影像学等结果进行分析，以找到能反映疾病进展及预后的标志物并进行监测，以便制定合理、有效的治疗方案，从而延缓病情的进展[18]。

3 Hcy与PD的关系

Ozer等[19]分别测定PD患者与健康人的血浆Hcy水平，结果显示PD患者明显高于健康人，差异有统计学意义。可见，PD患者Hcy水平明显升高，黑质多巴胺能神经元受损，从而影响自主神经及中枢神经系统，使患者出现意识模糊、运动及感觉障碍等[20]。

关于Hcy在PD中的作用机制，主要有以下4点[21]。（1）促进动脉粥样硬化：包括促进炎症反应的发生、增加泡沫细胞数量等。（2）促进氧自由基和过氧化氢生成：包括直接损伤血管内皮细胞、促使血管活性物质异常分泌、增加血管内皮细胞的促凝作用等。（3）诱导神经元凋亡：通过激活N-甲基-D-天门冬氨酸受体来发挥神经毒性反应。（4）影响神经传导功能：抑制神经网络的活动。

曹雄彬等[22]根据病情进展情况将PD患者分为早、中、晚期，分别与健康人进行比较，结果显示PD患者血浆Hcy水平高于健康人，差异有统计学意义；中、晚期患者血浆Hcy水平较高；这说明Hcy水平与PD病程有关，病程越长则血浆Hcy水平越高。分析原因，可能是PD患者病程越长，大脑纹状体中黑质多巴胺能神经元受损越严重，使得病情更为严重[23]。Haqhdoost-Yazdi等[24]利用不同浓度的Hcy、6-羟基多巴胺诱导大鼠PD，结果发现Hcy浓度越高，大鼠出现旋转行为的病情越严重；考虑到旋转行为的严重程度与病变程度之间的相关性，推测Hcy浓度越高，黑质多巴胺能神经元变性的数量越多。杨迎伟[25]研究发现，PD患者血浆Hcy水平明显高于健康人，且与PD病情的严重程度有关，即病情越严重则血浆Hcy水平越高。

4 Hhcy与PD患者认知功能障碍的关系

有学者认为PD患者血浆Hcy水平过高，会加重其运动症状，损害其认知功能[26-28]。可能因为Hcy水平过高，使得海马部位神经元因缺血、缺氧而受损，而该部位的损伤与认知障碍的发生密切相关[29]。Chen等[30]根据PD患者病情程度及认知障碍程度进行分组，然后分别测定血浆Hcy水平，结果发现血浆Hcy水平随着PD患者病情加重而升高；轻度认知功能障碍的PD患者血浆Hcy水平明显高于认知功能正常的PD患者，提示Hhcy与PD患者认知障碍的发生有关。Licking等[31]一项294例PD患者的研究结果发现，血浆Hcy水平与延迟回忆、语义流畅度呈负相关，同时证实血浆Hcy水平与PD患者的某些认知功能障碍存在一定的关系。Bialecka等[32]对502例PD患者血浆Hcy水平进行检测，结果发现PD患者血浆Hcy水平明显高于健康对照者，同时发现血浆Hcy水平是PD的独立危险因素；该结论与国外其他研究结果一致[33-35]。一项对PD患者认知及Hcy的荟萃分析结果显示，认知功能障碍的PD患者血浆Hcy水平较高，临床上应控制Hcy水平，避免患者认知功能障碍的恶化[36]。以上研究结果提示，Hhcy与PD患者认知功能障碍密切相关。

5 Hcy与左旋多巴的关系

左旋多巴是目前治疗PD最有效的药物[37]。当左旋多巴进入人体后，可以通过血脑屏障进入中枢神经系统，在脱羧酶的作用下转化为黑质多巴胺，起到改善PD患者病情的作用。近年来，研究发现长期使用左旋多巴会产生一系列不良反应[38]，推测可能与左旋多巴会使大脑纹状体中黑质多巴胺能神经元变性[39]。当左旋多巴进入人体后，与S-腺苷蛋氨酸发生反应，左旋多巴甲基化成为3-O-甲基多巴，S-腺苷蛋氨酸则转化为Hcy，长期使大脑用左旋多巴会使患者血浆Hcy水平升高[40]。一项PD大鼠模型的实验结果显示，小剂量左旋多巴治疗PD大鼠，对其学习、记忆能力并无明显影响；随剂量增加、应用时间延长，PD大鼠的学习、记忆能力逐渐下降[41]。推测小剂量使用左旋多巴，Hcy的生成与清除尚可维持在平衡状态，当大剂量使用左旋多巴时会打破这种平衡，使Hcy在体内蓄积，使β淀粉样蛋白斑块增多、海马区乙酰胆碱酯酶活力受到抑制，进一步加重PD患者的症状。另一项PD大鼠模型实验结果显示，左旋多巴治疗PD大鼠会使其Hcy的释放增加，过多的Hcy会通过N-甲基-D-天冬氨酸受体介导的细胞外信号调节激酶信号通路损伤神经元，从而引起一系列神经系统症状[42]。Mancini等[43]将150例PD患者分为3组并分别予以肠内输注左旋多巴、口服左旋多巴、其他多巴胺能（多巴胺受体激动剂）治疗，发现PD患者治疗后血浆Hcy水平均明显升高。一项荟萃分析结果显示，使用左旋多巴治疗的PD患者血浆Hcy水平均明显高于健康对照者和未使用左旋多巴治疗的PD患者，差异均有统计学意义；未使用左旋多巴治疗的PD患者与健康对照者比较，差异无统计学意义[44]。这说明左旋多巴会使PD患者血浆Hcy水平升高。因此，对于使用左旋多巴治疗的PD患者，有必要定期检查其血浆Hcy水平。