参与多发性骨髓瘤发病的新成员：蛋白激酶CK2*

徐宛婷 ，王 浩 ，刘 畅 ，罗英花 ，朴仙姬 ，金成浩 △

（1.黑龙江八一农垦大学生命科学技术学院，黑龙江 大庆 163319； 2.哈尔滨医科大学第五附属医院，黑龙江 大庆 163316）

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种起源于B细胞系的恶性肿瘤，多发于老年人，是血液系统中常见的恶性肿瘤[1]。其发病率占所有癌症的1%，约占血液系统恶性肿瘤的10%，并呈逐年上升趋势[2]。其特征为产生单克隆免疫球蛋白的异常浆细胞增多，并在骨髓内恶性增殖，引起骨折和骨髓功能衰竭[3]。MM具有非常高的复发率，仅1/4的患者接受化学治疗后能存活5年以上[4]，对人类的健康及生命造成极大威胁。有研究证明，蛋白激酶CK2通过影响关键的信号通路和细胞机制促进MM细胞生长[5]。现就CK2在MM中的致病作用进行综述，并讨论使用选择性CK2抑制剂治疗MM的可能性。

1 细胞存活的主要调节激酶

蛋白激酶CK2又称酪蛋白激酶，CK2全酶是由2个催化亚基和2个调节亚基组成的1个异源四聚体结构[6]。CK2是一种多效性蛋白激酶，具有众多的底物蛋白，可参与许多不同的细胞进程。普遍认为，其主要功能是促进细胞存活与增殖，并保护细胞，防止其发生凋亡。由于CK2能激活依赖于其活性的多种信号通路（非基因成瘾现象），因此，CK2可作为一个可期待的治疗靶点[7]。许多实体肿瘤如结肠癌（DLD-1）[8]、慢性髓性白血病（LAMA84）细胞[9]中 CK2的表达量增加，证明了CK2具有维持细胞生存的关键作用。CK2可调节肿瘤抑制因子以维持致癌表型，如CK2能调节恶性肿瘤中重要的 p53，PTEN，cMyc，Raf等分子[10]。目前，关于 CK2在肿瘤中的研究主要针对某些稳定的细胞系或非恶性肿瘤细胞，但对临床患者肿瘤组织和样品的数据分析相对较少，随着固体瘤和血液肿瘤中CK2调控的特异性致病途径研究的逐渐深入，已有研究证明CK2是恶性血液肿瘤发病机理的核心驱动因子，可作为血液恶性肿瘤的潜在治疗靶点[11]。

2 调节NF-κB及STAT3信号通路

欧瑞明等[12]研究发现，NF-κB信号通路在大约20%的MM患者中被激活，促进MM细胞增殖，同时介导白细胞介素6（IL-6）的分泌和黏附因子的表达，上调Bcl-2家族抗凋亡蛋白，抑制死亡受体信号通路，促进新血管生成和MM细胞恶性增殖，从而抵抗MM细胞发生凋亡，并与MM细胞耐药性的产生密切相关。在寻找参与MM细胞生长的分子过程中，发现了可以调节细胞生长进程的常见激酶CK2。

MM细胞的增殖和存活依赖于激活的内源性和外源性信号传导途径，MM细胞中的一些信号级联反应会受到蛋白激酶CK2活性的影响。多种CK2抑制剂对多种肿瘤都具有良好的增殖抑制作用及促细胞凋亡作用，如CK2抑制剂四溴苯三唑可诱导卵巢癌细胞CAOV3细胞凋亡[13]，大黄素可能抑制骨肉瘤Saos-2细胞的增殖和侵袭等[14]。CK2抑制剂对MM细胞增殖过程的抑制作用涉及2个关键的分子，NF-κB和STAT3。CK2抑制剂能降低STAT3磷酸化水平；荧光素酶试验表明，加入CK2抑制剂或沉默CK2基因后，均能明显减弱肿瘤坏死因子刺激产生的细胞应激反应，并显著降低NF-κB的转录活性；MM细胞中内源性CK2能和NF-κB分子中的p105位点亚基相互作用，从而激活NF-κB信号通路[15]。NF-κB和STAT3信号通路都能调节肿瘤细胞的增殖、生长及凋亡，是多种肿瘤生长、迁移的关键分子[16-18]，提示CK2可通过调节NF-κB及STAT3信号通路来调节MM细胞的生长。

3 调节内质网应激（ERS）及未折叠蛋白反应（UPR）

ERS是一种高度保守的细胞反应机制，具有两面性，适度的ERS对细胞有保护作用，而过度的ERS诱导细胞凋亡[19]。ERS与肿瘤的发生、发展及其治疗等关系密切[20]。UPR即为内质网腔内聚集未折叠或错误折叠蛋白质的翻译[21]。MM细胞普遍生存的血液微环境中含氧量极低，造成了MM细胞的内质网内未折叠蛋白或错误折叠蛋白大量聚集，ERS便由此产生[22]。同时，MM细胞为适应这种应激反应产生的微环境改变，会激活UPR，并借此来维持内质网的稳定[8，23]。有研究表明，CK2通过调节UPR和ERS影响MM细胞的生存及生长。CK2不仅存在于细胞质中，还存在于正常细胞和MM细胞的内质网中。当ERS出现后，会进一步激活CK2的活性；另一方面，CK2在UPR中正调控IRE1α-XBP1[24]，负调控促凋亡蛋白PERK-eIF2α，进而维持MM细胞的增殖和生长[25-26]。结果表明，CK2参与并调节MM的发病及生长。

4 调节热休克蛋白（Hsp90）的表达

Hsp90是一种细胞质蛋白质，可由MM细胞的细胞质合成并释放，并能反映MM肿瘤存在和生长的一类物质，可作为肿瘤标志物，MM患者体内Hsp90的含量远超过健康人[27-28]。而CK2通过磷酸化细胞内Cdc37（细胞分裂周期蛋白）的Ser13位点调控Hsp90的表达。Cdc37上Ser13位点磷酸化能破坏Hsp90蛋白，进而引起多种蛋白质的折叠和转化[29-30]。在体外MM细胞及MM模式小鼠中，同时抑制CK2和Hsp90的活性时，会造成MM细胞死亡，且导致MM细胞中IRE1激酶水平的大幅度下降，从而导致XBP-1转录因子mRNA剪接程度降低[31]。从作用机制上来看，CK2在MM细胞中的调控作用与细胞中IRE1α水平下降、IRE1α/Hsp90/Cdc37复合物下降有关。由文献[31]可见，CK2可能通过维持UPR中IRE1α-XBP1途径起到抵制ERS和UPR的保护作用。CK2抑制剂黄酮类化合物芹黄素可抑制Hsp90/Cdc37蛋白的表达，进而下调Hsp90的协同蛋白AKT，Rip1，Raf1等的活性，最终诱导MM细胞凋亡；还可调节Mcl1，Bcl-2，Bcl-xL和 XIAP生存素等抗凋亡蛋白的表达水平，诱导细胞凋亡。说明CK2可直接调控Hsp90的活性，从而调节MM细胞内一些复杂的信号通路。

5 展望

MM是由恶性浆细胞的不断增殖和MM细胞所处微环境的改变而引起的，其发病机制十分复杂，涉及到内部成因、外部成因及生物学原理等众多方面。目前，临床药物治疗并不能完全遏制MM的复发，尚不能治愈MM，所以提高药物的药效、降低毒副作用并降低复发率显得尤为重要。多项研究指出，蛋白激酶CK2对MM细胞的生长起着至关重要的作用，是MM细胞和一些其他恶性血液病的“生存调节剂”，具有较高的研究价值。蛋白激酶CK2可影响MM细胞内的NF-κB及STAT3信号通路、调节MM细胞中内质网应激及UPR及Hsp90的表达。今后的研究中，可将相关信号通路作为主要研究靶点，进一步发掘CK2的治疗潜力。随着对CK2和细胞凋亡关系研究的深入，可针对CK2不同作用机制中的不同位点，开发治疗MM的新型药物。未来的研究中，应从实际药效与克服不良反应等方面的综合考虑，研发疗效更好、毒副作用更小的CK2抑制剂，为控制MM的发展和临床治疗提供有力支撑。

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