氟康唑致不良反应文献分析

胡 钟，张 华，朱文莉，王 利，张荣嘎，周名磊，王 进

（安徽省马鞍山十七冶医院，安徽 马鞍山 243000）

氟康唑为三唑类广谱抗真菌药，通过抑制真菌细胞P450酶来降低麦角固醇的合成，造成真菌细胞膜的缺损，通透性增加，从而抑制真菌的繁殖和生长[1]，生物利用度高、半衰期长、水溶性好，可口服和静脉给药，广泛用于治疗浅表性和深部真菌感染，对全身性念珠菌病、隐球菌病、各种真菌引起的脑膜炎及艾滋病患者口腔、消化道念珠菌病等都均较好的抗菌作用[2]。近年，我国念珠菌血症发病率明显升高[3]，氟康唑的使用也愈发广泛，国内外陆续有氟康唑相关不良反应（ADR）的报道，笔者对氟康唑上市以来致ADR个案报道进行统计与分析，以期为临床安全用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

计算机检索Elsevier数据库、Springer Link、Ovid高影响因子核心药学电子期刊全集、中国学术期刊全文数据库（CNKI）和维普中文科技期刊数据库，检索文献时间为1990年1月至2017年6月。中文检索关键词为“氟康唑”“不良反应”“案例报道”；英文检索关键词为“fluconazole”“adverse reaction”“case report”，收集国内外公开发表的医药期刊上关于氟康唑的ADR个案报道，逐篇查阅，剔除重复报道，得到符合条件的个案报道63篇，其中国内11篇，国外52篇。采用回顾性研究方法，详细阅读63篇个案报道，对相关信息（包括患者性别、年龄、合并基础疾病、联合用药及ADR发生的时间、临床表现等）进行统计与分析。

2 结果与分析

2.1 性别与年龄分布

63 例患者中，男 33 例（52.38%），女 30 例（47.62%）；平均年龄46.55岁，最小为新生儿，最大89岁。详见表1。

表1 患者性别与年龄分布

2.2 合并基础疾病和联合用药情况

63例患者中，提示合并其他基础疾病37例，其中糖尿病6例，艾滋病6例，器官移植5例，肿瘤4例，高脂血症2例，精神异常2例，肝炎1例，肝硬化2例，肝性脑病1例，心脏系统疾病2例，脑梗死2例，高血压2例，胃肠道出血史1例，肺源性心脏病1例。联合应用药物有调血脂药物辛伐他汀和阿托伐他汀，降糖药物格列吡嗪，降压药物硝苯地平，免疫抑制剂西罗莫司、他克莫司和环孢素，其他药物如呋喃妥因、地氯雷他定和秋水仙碱等。纳入ADRs有18例明确指出ADR的发生与药物相互作用有关。

2.3 ADR累及系统/器官及主要临床表现

氟康唑诱发ADR以皮肤及皮下组织疾病、肝胆系统和心脏疾病为主，ADR累及系统/器官及临床表现见表2。

表2 ADR累及系统/器官及临床表现（n=63）

2.4 ADR转归

63例ADR患者中，53例药物减量或停用后症状好转或消失，1例致死性尖端扭转型室性心脏病，1例老年患者致死性肝坏死，1例致高钾血症心肺呼吸停止，1例芬太尼伴氟康唑相互作用致呼吸和循环衰竭，1例阿托伐他汀伴氟康唑相互作用致老年患者横纹肌溶解症和多器官功能衰竭，其余4例死亡病例与氟康唑无直接因果关系。

3 讨论

目前，氟康唑上市近30年，有关引起ADR公开发表的个案报道中，皮肤及皮下组织疾病最多见，其中罕见不良反应包括Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解、皮疹和面部水肿、重症剥脱性皮炎和鳞状皮肤综合征。黑甲为新的严重ADR，在氟康唑药品说明书中未提及，该患者在用氟康唑治疗甲癣后发展为黑甲，在患病指甲中产生纵向色素带，其他正常指甲并未出现，停药3个月后逐渐减退、消失。

氟康唑致肝胆系统损害共10例（15.87%），其中罕见不良反应8例（80.00%，包括3例罕见性致死性病例、1例肝毒性、1例肝功能障碍加重、1例药物性肝炎和2例肝损害）。本研究中，1例罕见老年患者致命性肝坏死尸检分析发现大量肝细胞变性坏死伴有单核淋巴细胞浸润和重度胆汁淤积，血清肝转氨酶急剧增加与氟康唑剂量呈正相关，故医务人员在对老年人基础疾病的进行药物治疗时更应重视ADR的观察监测。

氟康唑致心脏疾病共8例（12.70%），其中罕见不良反应7例，包括1例QT间期延长和室性心动过速、5例尖端扭转型室性心脏病、1例QT间期综合征。1例室性心律失常和心脏骤停为新的严重ADRs，在氟康唑药品说明书中未提及，该患者用药22 h后出现心脏室性异位、尖端扭转型室性心动过速（TDP）和多次心脏骤停，随后用两性霉素B替代氟康唑后，在随后的24 h内，症状得到明显改善。此外，氟康唑引起的严重低钠血症、血尿、听力损伤、膜性肾病、肾上腺功能不全、全身性脓疱疮和呼吸困难均为新的ADRs，虽然发生率低，但也需要引起重视。

本研究中纳入ADR有18例明确指出ADRs的发生与药物相互作用有关，其中说明书中涉及的药物12例，包括调血脂药（3例横纹肌溶解症）、他克莫司（1例谷氨酸转氨酶升高和1例肾脏损伤）、环孢素（2例肾脏损伤）、西罗莫司（1例高钾血症）、华法林（1例胃肠道出血）、硝苯地平（1例血压升高）、泼尼松（1例肾上腺功能不全）和芬太尼（1例呼吸循环衰竭）。药品说明书中未涉及的药物6例，包括格列吡嗪（1例低血糖昏迷）、地氯雷他定（1例肝毒性）、呋喃妥因（1例肺纤维化和肝损害）、左氧氟沙星（1例尖端扭转型室性心脏病）、秋水仙碱（1例神经肌肉毒性）和氯氮平（1例氯氮平毒性）。

综上所述，氟康唑所致ADR涉及到全身多个器官和系统，且严重和新的ADR并不少见，相关医务人员要加强认识，在临床合理使用氟康唑的同时，还应警惕氟康唑的ADR，并关注药物的相互作用，加强监测，减少ADR的发生，保障临床用药安全有效。

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