精神分裂症与酒精使用障碍共患病研究综述

康兆鹏，苏中华

（1.苏州市广济医院，江苏省苏州市215137；2.济宁医学院第二附属医院，山东省济宁市272051）

精神分裂症与酒精使用障碍共病，指同时患有精神分裂症和酒精使用障碍，并符合各自相应的诊断标准。精神分裂症多青壮年缓慢起病，病因不明，以精神活动的不协调或显著脱离现实为主要临床特征，具有感知、思维、情感、意志和行为等多方面的障碍，病程多迁延，往往累及终生，部分患者可发展为精神活动衰退，给患者本人以及社会和家属带来沉重的负担。

精神分裂症患者较一般人群更易发生酒精使用障碍，且酒精使用障碍是精神分裂症患者最常见的共患病之一[1]。酒精使用障碍（包括酒依赖和酒滥用）所致的行为、精神心理和躯体健康问题使精神分裂症患者的临床表现更严重、住院次数更多、自杀风险更高，出现躯体疾病的风险更高，工作能力和社会功能更差，增加其诊断复杂性和治疗难度[2]。

本文回顾了近年来精神分裂症共患酒精使用障碍的国内外相关文献，以期总结精神分裂症共患酒精使用障碍在评估工具及临床研究（流行病学、临床表现及治疗）和基础研究（影像学、遗传学）等方面的研究进展。

1 精神分裂症共患酒精使用障碍的临床评估及研究工具

1.1 精神分裂症共患酒精使用障碍的诊断工具

世界卫生组织（WHO）制定的《国际疾病分类》第10版（International Classification of Diseases,Ten Edition; ICD-10）和美国精神病学协会制定的《精神障碍诊断与统计手册》第4版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Four Edition;DSM-Ⅳ）均不能做出精神分裂症和酒精使用障碍共病的诊断。2013年推出的《精神障碍诊断与统计手册》第5版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, DSM-5）开始允许两者共病的诊断，且DSM-5中取消了酒精滥用和酒精依赖的分类。《DSM-Ⅳ-TR轴Ⅰ障碍用临床定式检查》（structured clinical interview for DSM-Ⅳ axis disorders, SCID）是专门为DSM-Ⅳ-TR轴Ⅰ障碍制定的临床诊断量表。《神经精神学临床评定量表》（schedules for clinical assessment in neuropsychiatry, SCAN）和《复合性国际诊断交谈检查》（comprehensive international diagnostic interview, CIDI ）,与ICD-10和DSM-Ⅳ均能配套。2013年，DSM-5颁布后，这些诊断标准化工具尚未及时更新。

1.2 酒精使用的筛查

酒精使用障碍筛查量表（Alcohol Use Disorder Identification Test, AUDIT），是世界卫生组织（WHO）专为卫生工作者设计用来识别早期危险及有害性饮酒问题的筛查工具，该量表使用简便快捷。AUDIT为半定式评定量表，第1-3题与饮酒量和饮酒频率有关，第4-6题与酒精依赖问题有关，第7-10题与酒精引起的各类问题有关。AUDIT的界限值国内外并不统一，国外多个国家多中心的信度、效度测定，在AUDIT界限分为8分时，其提示可能存在的酒精使用问题的灵敏度和特异度均较高[3-4]；而国内的相关研究提示AUDIT中文版的界限分为7分时，提示可能存在酒精使用问题的灵敏度和特异度均较高[5]。

酒精、烟草和精神活性物质使用相关问题筛查测试问卷（Alcohol, Smoking and Substance Involvement Screening Test, ASSIST ），是用于评估受试者在一生中和过去3个月内的精神活性物质使用情况和危险程度。ASSIST是适用于不同文化背景、不同物质使用种类的有效筛查工具，使用简便、操作容易，便于初级卫生保健机构工作人员在社区中展开筛查工作。经过研究验证中文版ASSIST具有良好的信度和效度[6]，尤其是在精神疾病和药物依赖人群中可用于对酒精、烟草及其他精神活性物质使用的筛查。

其他相关的筛查工具还有密西根酒精依赖调查表（Michigan Alcoholism Screening Test，MAST）、饮酒问卷（Alcohol Use Questionnaire, ADS）、酒中毒量表（MacAndrew Alcohlism Scale, MAC）等。

尽管DSM-5已经允许精神分裂症共患酒精使用障碍的诊断，AUDIT在评定酒精使用问题上有很好的信度和效度，但尚缺乏特定的诊断标准化工具和筛查工具，这需要进一步的研究。

2 精神分裂症共患酒精使用障碍的临床研究

2.1 精神分裂症共患酒精使用障碍的患病率

目前，国内外有关精神分裂症共患酒精使用障碍患病率的调查结果并不统一。根据精神分裂症患者的病程不同，我们分为前驱期、发病期和维持期。其中，两篇研究报道在有精神分裂症高危家族史的个体中酒精使用障碍的患病率分别为：43.4%[7]和5.1%[8]，这巨大差异可能与样本的不同有关。在前驱期，有前驱症状的个体酒精使用障碍的终生患病率从8%-28%[9-10]；在发病期，酒精使用障碍的共患病率为：24%-43%[11-12]，显著升高；在维持期，约23%[13]的患者共病酒精使用障碍。

目前，针对中国人群精神分裂症与酒精使用障碍的共患病的研究较少，尚缺乏大规模人群的流行病学调查研究报告。上述研究因使用的调查方法、调查工具及调查对象不同，所显示的患病率虽有所不同，但仍可看出精神分裂症患者合并酒精使用障碍是相当常见的，应引起足够的重视。

2.2 精神分裂症共患酒精使用障碍的临床特点

2.2.1 住院时间

尽管有文献报道，精神分裂症共病物质使用障碍可以增加患者的住院次数[14]，但Helmes等[15]的研究发现，既往和目前存在的酒精及药物使用史与精神分裂症患者的单次住院时间、住院长度及总住院时间之间没有联系。

2.2.2 PANSS（Positive and Negative Syndrome Scale）评分

酒精使用与精神症状之间存在密切关系[16]，存在酒精滥用的精神分裂症患者较一般的患者更可能存在妄想症状和妄想体验。Potvin等[17]发现精神分裂症和物质使用障碍双重诊断的患者较单纯精神分裂症患者其PANSS阳性症状评分更高，阴性症状评分更低[18]。Batki等[19]的研究发现酒精渴求越重的精神分裂症患者PANSS阳性评分越高，阴性症状得分与酒精严重程度得分、酒精渴求行为等成负相关，据此我们可以推测酒精可以活化精神分裂症患者的阳性症状。

2.2.3 自杀行为

精神分裂症和酒精使用障碍均是发生自杀的危险因素[20]。在全球范围内约有23-50%[21-22]的精神分裂症患者存在自杀企图，其中约5%的患者最终自杀成功，因此可见在精神分裂症患者中做到提前预防和处理自杀行为是一项急迫的任务。然而，酒精却是最显著增加精神分裂症患者发生自杀行为的危险因素[23]。同时，Mclean等[24]发现酒精使用障碍和精神分裂症患者的自杀企图之间存在联系，说明酒精使用障碍是精神分裂症患者发生自杀企图的危险因素。

2.2.4 暴力冲动行为

酒精使用对于精神分裂症患者暴力冲动行为的影响并不明确，研究并没有取得一致的结论。例如，Dervaux等[25]发现共患酒精使用障碍的精神分裂症患者冲动得分高于一般患者，S. Richard等[26]则发现精神分裂症患者共病酒精使用障碍发生杀人的风险远远高于一般人群，同时Marija等[27]报道酒精滥用是克罗地亚偏执型精神分裂症患者发生暴力冲动行为的强危险因素。然而，Lejoyeux等[28]在法国精神分裂症患者中没有发现酒精消费和酒精使用障碍与the Overt Aggression Scale(OAS)得分之间的关系，同时酒精滥用也不能作为预测精神分裂症患者是否发生暴力冲动行为的特征[29]。因而，在酒精使用对精神分裂症患者暴力冲动行为方面的影响方面需要进一步研究。

2.2.5 水中毒和烦渴

在精神分裂症患者中广泛存在着烦渴和水中毒个体，Poirier等[30]的研究发现有烦渴和水中毒的精神分裂症患者较普通患者更可能合并酒精使用障碍，酒精滥用行为较烦渴和水中毒平均早出现12.8年，这也往往较精神症状出现的早，提示既往有酒精使用障碍病史的慢性精神分裂症患者有更大的风险出现烦渴和水中毒。

2.2.6 认知功能

认知功能的损害是精神分裂症和酒依赖的重要特征。认知功能损害是精神分裂症患者最显著、持久且可证实的特征，患者的记忆、注意、执行功能、继续学习、视觉辨识能力、工作速度和工作记忆[31]等均存在缺陷。酒精依赖患者与正常人相比在瞬间视觉记忆、反应速度、记忆宽度等方面存在着不足[32]。精神分裂症共患酒精使用障碍的患者较只患有其中一种疾病的患者，其认知功能的下降更加显著[33]。

精神分裂症共患酒精使用障碍的患者除了同时符合精神分裂症和酒精使用障碍的诊断条件外，与单纯的精神分裂症、酒精使用障碍相比，精神分裂症共患酒精使用障碍具有更严重的临床表现。酒精使用可以增加精神分裂症患者的住院次数，活化精神症状，增加出现躯体疾病的风险，加重认知损害，增加违法犯罪的风险，减少工作机会，并增加其早死和自杀的风险，同时增加了进一步治疗和干预的难度。

2.3 精神分裂症共患酒精使用障碍的治疗与干预

精神分裂症和酒精使用障碍双重诊断的患者由于一系列精神疾病并发症的增加，其治疗是困难的，需要特殊的治疗计划。大多数抗精神病药物在减少精神分裂症共患酒精使用障碍个体酒精使用的疗效是有限的，单纯的社会心理治疗和行为干预对物质滥用的治疗疗效同样是有限的，因此对共患精神分裂症和酒精使用障碍的患者应该在不同的阶段采取不同的药物、心理、社会综合干预措施。

2.3.1 药物治疗

2.3.1.1氯氮平

曾有文献报道[34-36]，与其他抗精神病药物相比，氯氮平可能降低精神分裂症患者的酒精使用。2004年Green等研究发现超过9天的低剂量的氯氮平(2-4 mg/kg/day)皮下注射可以抑制叙利亚金仓鼠饮酒模型的饮酒行为[35]，随后在同一模型给予27天不同浓度的氯氮平 (4, 8, or 12 mg/kg/day）皮下注射治疗发现，氯氮平可以抑制模型的饮酒行为，氯氮平的抑制作用是剂量依赖性的，没有耐受性[36]。

氯氮平的强五羟色胺、去甲肾上腺素能阻滞和弱多巴胺D2受体阻滞作用对于物质滥用患者中脑皮质边缘系统的失衡具有修复作用[34]，可以用于精神分裂症共患酒精使用障碍的治疗，但氯氮平因严重的副作用使其使用受到受限。Green等的一系列研究提示氯氮平的弱多巴胺D2受体阻滞作用和去甲肾上腺素再摄取抑制作用、a-2受体拮抗作用对去甲肾上腺素的调节作用可能是氯氮平减少精神分裂症患者酒精使用的作用机制[37-38]。因此，Green等使用低剂量典型抗精神病药物氟哌啶醇、去甲肾上腺素a-2受体拮抗剂咪唑克生和去甲肾上腺素再摄取抑制剂地昔帕明组成的氯氮平类似物在叙利亚金仓鼠饮酒模型上研究发现，这一复合物可以有选择的减少酒精摄入，同时不改变饮食和体重[39]，这为下一步研究相关药物指明了方向。

2.3.1.2利培酮和帕利哌酮

帕利哌酮是利培酮的代谢产物，与a-2受体的亲和力和利培酮相似，而D2受体的亲和力低于利培酮，这使帕利哌酮在受体功能上与氯氮平更相似。利培酮与氯氮平在去甲肾上腺素再摄取上的差异,可能是利培酮对精神分裂症患者饮酒行为无限制的原因。Gulick等研究发现利培酮合并去甲肾上腺素再摄取抑制剂地昔帕明可以长期抑制叙利亚金仓鼠的饮酒行为[38]。随后，Green等在酒精偏爱小鼠和叙利亚金仓鼠分别给予日常皮下注射帕利哌酮（酒精偏爱小鼠：5 mg/kg; 叙利亚金仓鼠：1 mg/kg）超过20天，结果发现帕利哌酮可以短暂减轻两种小鼠的酒精使用情况，而地昔帕明(3 mg/kg)和更低剂量的帕利哌酮单独使用对饮酒没有影响[40]；在酒精偏爱小鼠，地昔帕明 (3 mg/kg)和帕利哌酮（2.5 or 5 mg/kg）联合使用可以防止酒精偏爱小鼠的酒精使用和渴求，可以显著减少小鼠的酒精摄入[40]。这说明在减少酒精使用上地昔帕明和帕利哌酮具有协调作用，同时这也是治疗精神分裂症合并酒精使用障碍的一项有效新方法。

2.3.1.3伊潘立酮

伊潘立酮是一种弱多巴胺D2受体、强去甲肾上腺素α-2受体阻滞剂。Khokhar 等[41]在叙利亚金色仓鼠模型证实，中等剂量（1-5 mg/kg）的伊潘立酮可以减少酒精的使用，高剂量（10-20 mg/kg）没有类似效应。5 mg/kg 的伊潘立酮减少酒精使用的效应相当于8 mg/kg的氯氮平，地昔帕明 (3 mg/kg)可以增大伊潘立酮的这种效应。

2.3.1.4纳美芬

纳美芬是一种鸦片受体拮抗剂，在健康患者的酒依赖治疗中存在巨大的争议。尽管European Medicines Agency (EMA)证明纳美芬能够减少成年人的酒精消费，但英、德等国的相关部门对于纳美芬治疗健康个体的酒依赖保持谨慎态度[42-43]。Clément等[44]系统回顾并META分析了目前发表和未发表的相关随机双盲对照试验发现，纳美芬治疗酒依赖的疗效并不优于安慰剂。

2.3.1.5伐尼克兰

试验发现长期服用伐尼克兰可以减少酒精消费且不会导致复饮增加[45]，Meszaros等的一项随机双盲对照试验发现，在共患酒精和烟草使用障碍的精神分裂症患者中伐尼克兰可以显著减少酒精和烟草的使用[46]，但因其安全性（胃肠道副反应）和耐受性考虑使伐尼克兰的进一步使用受限。

2.3.1.6戒酒硫、纳曲酮、阿坎酸

戒酒硫、纳曲酮、阿坎酸可用于一般人群酒精使用障碍的治疗，但在精神分裂症共患酒精使用障碍的使用中需谨慎。精神分裂症患者使用戒酒硫可能加重精神症状。Ralevski等[47]的一项阿坎酸与安慰剂持续12周的随机双盲试验发现，在减少精神分裂症患者酒精使用和改善精神症状方面阿坎酸并不优于安慰剂。

2.3.2 社会心理干预

2.3.2.1 动机性访谈（motivational interviewing，MI）

精神分裂症患者会采用相关药物（包括酒精）缓解疾病引起的低动力、认知受损、社会技能损害、精力差和抑郁情绪等症状，合并物质使用障碍的精神分裂症患者并不认为自己和他人的物质使用行为是一种问题。MI强调患者个人意识到继续使用物质的获益和风险，并由其自主选择下一步的行动，这使得MI成为精神分裂症共患物质使用障碍治疗的最佳尝试[48]。MI干预可以增加最初治疗的衔接，疗效的维持和物质使用障碍治疗的效果[49]，但是目前仍缺少支持MI治疗精神分裂症共患物质使用障碍的相关文献。

2.3.2.2 认知行为治疗（cognitive behavioural therapy ，CBT)

认知行为治疗可以帮助患者识别早期的危险信号，建立一种与药物无关的替代行为活动，强化这种替代行为，并重建维持物质使用的错误的认知模式[50]。大多数CBT在精神疾病共患物质使用障碍的治疗都有MI的成分参与，其结果是令人鼓舞的。例如，Bellack使用CBT和MI模型在129名稳定的精神疾病共患物质依赖的出院患者身上进行分组对照试验，结果发现使用CBT和MI的小组有较高的复诊率和更多数目的阴性尿液标本[49]。然而，研究者在CBT和MI混合使用的干预中却无法判定是哪种方法与如此有效的结果有关。因而，目前的干预模型总是包含CBT和MI这两种成分。

2.3.2.3 灵活管理、团体治疗和家庭支持

许多研究发现在精神疾病共患物质使用障碍的患者身上采用MI和CBT的同时辅以灵活管理、社会技能培训、团体治疗和家庭支持等方法在减少精神分裂症患者的物质使用有一定的疗效[51]，且受益是可能是患者、家属和社会等多方面的[50]。

尽管许多文献指出了某一种因素在精神分裂症共患物质使用障碍患者治疗中可能存在的疗效，就合适的治疗方法而言，某种特殊方法的单独使用并不具有令人满意的疗效。Drake等的一篇涉及45项研究的系统综述指出，许多重要方法组成一个综合的方法[51]，其中CBT和MI特定于患者的改变阶段并长期维持使用。

目前，尚缺乏治疗精神分裂症共患酒精使用障碍的特效药物，从现有的研究看抗精神病药物联合使用地昔帕明等其它类型的药物在治疗精神症状的同时可能会减少酒精的使用，据此我们可以研发一种新型药物，再辅以CBT和MI等社会心理干预，定会取得更好的疗效。

3 精神分裂症共患酒精使用障碍的基础研究

3.1 病因学假说

重性精神障碍（精神分裂症、情感性精神障碍）共病物质滥用有4种病因学假说模式：共因子模式、继发精神障碍模式、继发物质使用障碍模式、双向模式。目前大多数研究支持继发物质使用障碍模式，自我用药假说支持这一理论，该假说认为精神分裂症患者会使用物质来补偿精神病性症状，尤其是阴性症状。犒赏系统失衡理论进一步证实了这一理论，通过物质使用快速增加中脑边缘系统的多巴胺水平可以改善精神分裂症患者失衡的犒赏系统。该理论还认为以显著阴性症状为主的精神分裂症患者会使用物质来增加愉悦感。Swendsen等使用个人数字助理（personal digital assistant ，PDA）来检查物质使用与精神症状和心理状态间的时间联系发现：在有精神症状和心理焦虑存在时酒精的使用是增加的，相反的情况却不存在[52]，这种单向的联系正与自我用药假说相符。

双向模式，精神分裂症和成瘾在海马和皮层下结构有重叠的神经生物学基础，这可能增加精神分裂症患者罹患物质使用障碍的风险，相反，酒精在脑结构上的影响也可以增加患精神分裂症的风险[53]。共因子模式和继发精神障碍模式因缺乏相关研究报道，故在此不再综述。

3.2 影像学

神经影像学的研究发现，精神分裂症患者的海马和皮质下结构（丘脑、纹状体、苍白球等）特定区域的体积减小，酒精使用者与正常人相比皮质下结构的灰质也减少。曾有研究报道精神分裂症共患酒精使用障碍的患者较一般精神分裂症患者的灰质减少更加显著[54]，然而目前关于酒精对于精神分裂症患者皮质下结构影响的相关研究仍不足。最近Smith等[55]使用核磁共振成像、脑形图等研究发现精神分裂症共患酒精使用障碍的患者与单一精神分裂症患者和健康者相比在海马、纹状体、丘脑、苍白球等区域存在严重的形状异常，这提示精神分裂症患者存在长期的酒精使用障碍病史会对其海马和皮质下结构造成广泛、深入的毁坏，且这种影响是长久的、不可逆的。

3. 3 遗传学研究

近年来研究者发现许多基因位点与精神分裂症共患酒精使用障碍具有相关性。BDNF的一个单核苷酸多态性位点rs6265是目前研究的热点，许多研究发现rs6265可能与精神分裂症[56]和酒依赖[57]具有相关性，但结果并不一致。Cheah等[58]研究发现rs6265和rs7103411与精神分裂症共患酒精依赖有关。

研究还发现KPNA3基因的SNP位点rs2273816、DRD2基因的rs6277、GRM3基因的rs148754219、CRF基因变异、ADH基因变异均可能与精神分裂症共患酒精使用障碍有关。

3.4 神经发育研究

新生小鼠腹侧海马损伤（Neonatal ventral hippocampal lesion，NVHL）模型是最常用的精神分裂症神经发育模型，其不同年龄段的症状变化与精神分裂症的病理生理学的演化相似。从腹侧背盖到伏隔核的酒精强化作用通过多巴胺系统介导，同时受到腹侧海马和前额叶皮质的谷氨酸能神经元的传入调节，NVHL模型小鼠和精神分裂症在这一环路的障碍是其易发生成瘾的本质机制[59]。边缘皮质-纹状体系统也调控NVHL 的药物强化[60]。Berg等[61]研究发现NVHL小鼠有更高的酒精消费量，随后Jeanblanc等[62]发现NVHL小鼠在幼年接受酒精摄入后会增加成年期成瘾行为的易感性，同时NVHL小鼠表现出酒精使用障碍的倾向，如过量的酒精使用、高渴求、难戒断、易复饮。

3.5 神经生化研究

目前精神分裂症共患酒精使用障碍在神经生化方面的研究仍较缺乏，现有的报道多集中于多巴胺的研究,例如有研究发现精神分裂症和物质依赖共病患者的纹状体多巴胺释放水平是下降的[63]。

精神分裂症共患酒精使用障碍有影像学、遗传学、神经发育、神经生化等方面的研究证据，目前的研究虽然没有明确共患病的病因及机制，但为进一步的研究奠定了基础。

4 总结

近十年来对精神分裂与酒精使用障碍共病的研究才开始发展起来，其中一些领域一直是研究的热点，如精神分裂症与酒精使用障碍共患病的临床表现变化、诊断评估及治疗，但是各种研究的结论并不一致，甚至得到相反的结论，这可能与研究方法及样本、样本量的差异有关，这说明精神分裂症和酒精使用障碍共病的病因、诊断及治疗是难点。因此，精神分裂症共患酒精使用障碍定是未来研究的重点和难点问题，需要更多的进一步研究，尤其在共患病的流行病学、遗传学、神经生物学、影像学、社会心理学等方面。

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