联合用药致消化道出血、血小板进行性下降1例分析

徐春丽

（贵州医科大学附属医院药剂科，贵阳550004）

1 病例简介

患者女，76岁，身高160cm，体重55Kg，因“肾功能异常1月余”于2016年10月26日住院。

患者1+月前因在某院行“人工全膝关节表面置换术”后出现肾功能异常（具体不详），经当地医院透析治疗后病情进一步加重，转至某三甲医院综合ICU治疗26天，病情较前平稳后出院再入综合病房继续治疗。病来精神差，睡眠较差，饮食经胃管注入；昨日腹泻7次，为黄稀不成形便，今日成形便1次，无黑便、粘液便。

患者“高血压病3级，高危组”20+年。“颈椎病”史10+年。6+年前行右锁骨内固定术。否认“糖尿病、肺结核、伤寒或副伤寒、肝炎”病史。否认药物过敏史。

1.1 入院查体

体 温 :36.6 ℃，P:90次 /分，R:20次 /分，BP:160/80mmHg ,SPO2: 96%，神志萎靡，查体合作。双肺呼吸音稍低，双肺底可闻及散在湿啰音，未闻及明显干性啰音。双下肢轻度水肿。余无特殊。

1.2 实验室检查

1.随机血糖5.2mmol/l。2.心电图:窦性心律96次/分，T波改变。3.血气分析:pH7.46，PO2137mmHg，PCO241mmHg，BE 5.4mmol/L，HCO3 29.2mmol/L，K3.6mmol/L，Na142mmol/L，THbc93g/L。4.床旁胸片:双肺渗出较前吸收，双侧胸腔少量积液较前减少。5.血常 规 :WBC17.13G/L↑，NEUT%81.00%↑。6.肝 肾功 能 :ALT3.00U/L↓，AST20.90U/L，Scr217.56μmol/L↑。7.大便隐血:10月26、27、31日弱（+）、（+）、（-）；11月 3、4、5、6日（+）；11月 7、8、9、16、22日（-）。8.PLT、PT:10月26、27、31日210G/L、16.4s↑；220G/L、16.3s↑；175G/L、19.5s↑。11月2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、13、14、15、16、17、18、19、20、21日 148G/L、17.5s↑；116G/L ↓；100G/L↓、17.5s↑；73G/L↓、20.3s↑；63G/L↓、21.1s↑；55G/L↓、19.2s↑；42G/L↓、20.7s↑；40G/L↓、18.8s↑；44G/L↓、17.0s↑；51G/L↓、19.4s↑；85G/L↓、30.0s↑；116G/L↓、19.0s↑；120G/L↓、22.1s↑；145G/L、25.4s↑；128G/L、15.9s↑；97G/L↓、15.6s↑；114G/L↓、16.1s↑；109G/L ↓、13.0s；93G/L、13.3s。

1.3 入院诊断

1.急性肾损伤；2.肺部感染；3.心功能不全；4.心律失常（房颤）；5.意识障碍原因待查（多发性脑梗塞、缺血缺氧性脑病？）；6.颅内多发缺血灶；7.双侧胸腔积液；8.精神障碍原因待查（器质性精神障碍？）；9.高血压病3级，高危组；10.泌尿系感染；11.左输尿管上段结石并左肾重度积水；12.右侧人工全膝关节表面置换术后；13.双膝类风湿性关节炎；14.右锁骨内固定术后；15.颈椎病。

1.4 诊疗计划

吸痰器备床旁，翻身拍背，保持呼吸道通畅；保肾:肾衰宁胶囊、海昆肾喜胶囊、百令胶囊；化痰:痰热清注射液；营养支持:肠内营养乳剂、蛋白粉；改善循环:前列地尔注射液；解痉平喘:异丙托溴铵吸入剂；营养心肌:曲美他嗪片；抗感染:注射用头孢哌酮舒巴坦钠、注射用米卡芬净、注射用替加环素；营养神经:脑苷肌肽注射液；防治wernicke脑病:维生素B1注射液；防治神情淡漠精神分裂:阿立哌唑口腔崩解片；抗凝:依诺肝素钠注射液。

1.5 治疗经过

10月26日根据痰、尿培养+药敏结果和血G试验（+）继续使用注射用替加环素、注射用头孢哌酮舒巴坦钠、注射用米卡芬净抗泛耐药鲍曼不动杆菌、假丝酵母菌感染。10月26、27日大便隐血（+）。11月1日炎性指标和痰、尿培养提示感染基本控制，停用注射用头孢哌酮舒巴坦钠、注射用米卡芬净。11月2日停用依诺肝素钠注射液。下午患者解成型深褐色样便1次，约100g，夜间解不成形黑色柏油样便5次，约100ml（未告知医师）。11月3日患者PLT下降，大便隐血（+），考虑消化道出血，给予注射用艾司奥美拉唑抑酸，同时尿隐血（+），不排除溶血，给予输注洗涤红细胞2u。11月4、5、6日连续大便隐血（+），PLT从116G/L进行性下降至63G/L，给予输注新鲜冰冻血浆400ml。11月7日药学会诊考虑PLT进行性下降与大剂量注射用替加环素相关，建议停用，换用注射用头孢哌酮舒巴坦钠。11月8日停用注射用替加环素。11月9日换用注射用头孢哌酮舒巴坦钠，PLT降至40G/L，给予输注新鲜冰冻血浆600ml。11月10～15日PLT开始逐步回升，11月13日给予输注新鲜冰冻血浆400ml。11月16日给予输注新鲜冰冻血浆400ml，悬浮少白细胞红细胞2u ，PLT恢复至正常145G/L。11月17日PLT正常。11月18日PLT下降。11月20日给予输注悬浮少白细胞红细胞2u，PLT有所回升。11月21日PLT降至93.0G/L。10月26日～11月19日PT均延长。11月23日患者连续2次凝血全套正常3日出院。

1.6 出院诊断

1.ARDS；2.肺部感染；3.肾功能损害原因（重叠综合征：SLE并RA？其它？）；4.贫血原因（消化道出血、肾性贫血？免疫相关性贫血？）；5.泌尿系感染；6.心功能不全；7.电解质紊乱；8.阵发性房颤；9.精神障碍原因（器质性精神障碍？其他？）；10.高血压病3级，高危组；11.左输尿管上段结石并左肾积水；12.右侧人工全膝关节表面置换术后；13.双膝类风湿性关节炎；14.右锁骨内固定术后；15.颈椎病；16.白痱。

1.7 治疗用药

1.注射用头孢哌酮舒巴坦钠3.0g+0.9%氯化钠注射液100ml，静点，Q12h×2天（10/26 13:21→10/28 7:00）；1.5g+0.9%氯化钠注射液100ml，静点，Q12h×4天（10/28 7:00→11/1 10:30）；1.5g+0.9%氯化钠注射液100ml，静点，Q8h×5天（11/9 13:08→11/14 13:19）；3.0g+0.9%氯化钠注射液100ml，静点，Q12h×9天（11/14 14:07→11/23 12:00）。2.依诺肝素钠注射液4000u，皮下注射，Qd×8天（10/26 13:22→11/2 11:26）。肝素钠注射液12500u，封管用，每周2次（周一、四）×8（10/26 12:53→11/14 13:19）；冲管用，立即.×15次（11/14 23:15→11/23 9:00）。3.注射用替加环素100mg+0.9%氯化钠注射液100ml，静点（＞2h），Q12h×13天（10/26 17:13→11/8 9:01）。4. 注射用米卡芬净150mg+0.9%氯化钠注射液100ml，静点（＞2小时），Qd×6天（10/26 17:24→11/1 10:30）。5.注射用奥美拉唑钠40mg+0.9%氯化钠注射液100ml，静点，1/日×1天（11/3 11:21→11/3 13:36）；注射用艾司奥美拉唑钠40mg+0.9%氯化钠注射液50ml，微量泵泵入（10ml/h），2/日×1天（11/3 14:00→11/3 19:33）；5次/日×2天（11/4 6:00→11/5 23:45）；3/日×1天（11/6 11:27→11/6 21:40）；1/日×2天（11/7 3:00→11/9 10:18）；2/日 ×3天（11/9 10:22→ 11/12 10:00）；静 点，2/日 ×2.5天（11/12 10:00→ 11/14 13:19）；持续微量泵泵入，1/日×5天（11/14 14:16→11/19 9:30）。6.注射用盐酸万古霉素0.5g，口服，Q8h×4天（11/10 10:57→11/14 11:03）。7.甲硝唑片0.2g，口服，2/日×4.5天（11/10 10:53→11/14 11:03）。8.伏立康唑片0.2g，口服，Q12h×4.5天（11/10 8:32→11/14 13:19）；注射用伏立康唑0.2g，静点，Q12h×9天（11/14 14:15→11/23 10:53）。

2 分析讨论

患者10月26、27日连续2天、11月3～6日连续4天大便隐血（+），消化道出血，PLT从正常进行性下降至40G/L，PT延长，发生ADR/ADE考虑1.与注射用头孢哌酮舒巴坦钠和依诺肝素钠注射液联合使用时间过长（共29天,在综合ICU联用23天）、用药期间未补充维生素K相关。《新编药物学》（17版）:所有的头孢菌素都抑制肠道菌群产生维生素K，因此具有潜在的致出血作用。具有硫甲基四氮唑侧链的头孢菌素（头孢哌酮）尚在体内干扰维生素K循环，阻碍凝血酶原的合成，扰乱凝血机制，导致比较明显的出血倾向。凝血功能障碍的发生与药物的用量大小、疗程长短直接相关[1]。《中国医师药师临床用药指南》（2010版）: 注射用头孢哌酮舒巴坦钠有引起PLT减少的报道，用药期间应避免与肝素、华法林、阿司匹林合用，因可抑制PLT功能，减少凝血因子合成，增加出血风险；依诺肝素钠注射液可引起PLT减少、出血性贫血，老年患者慎用[2]。头孢哌酮引起PLT减少和凝血功能障碍的机制是其可成为免疫介导物，破坏PLT；妨碍ADP诱导激活PLT凝聚；消耗维生素K，抑制凝血因子的合成。用药期间应监测PLT、PT,并在必要时补充维生素K，尤其是高危患者[3]。2.与依诺肝素钠注射液的给药剂量过大（4000u）、疗程过长（共33天，在综合ICU用药25天）相关。患者入院诊断为急性肾损伤，Ccr16.81ml/min。Ccr＜30ml/min，预防膝关节置换术后血栓形成的给药剂量应调整为常规剂量的50%，疗程7～10日，用药14日耐受良好[2]。说明书中手术患者常见ADR为出血、PLT减少，该老年伴肾衰竭患者给药剂量过大、疗程过长，更易发生ADR/ADE。3.与注射用替加环素超说明书适应症（HAP）、给药剂量（100mg，Q12h）、疗程（共17天，在综合ICU用药4天）用药相关。注射用替加环素说明书适应症为CAP，给药剂量为首剂量100mg，维持剂量50mg，Q12h，静点，7～14天。目前很多医院在治疗多重耐药菌感染的HAP时给予100mg，Q12h，静点，单药治疗或联合用药（第三代头孢菌素/酶抑制剂、碳青霉烯类），取得一定疗效，ADE在观察之中，尚无全国范围内超说明书使用的调查数据。有文献报道[4]注射用替加环素超说明书适应症和给药剂量用药第8天引起PLT下降。针对多重耐药菌感染的CAP、HAP专家共识更倾向于遵照说明书用药+联合用药（第三代头孢菌素/酶抑制剂、碳青霉烯类）。4.患者PLT恢复正常后又有所下降考虑与继续使用注射用头孢哌酮舒巴坦钠（19天）未补充维生素K、患者自身生理病理（肾性/非免疫性/免预性）、使用伏立康唑（13.5天）和注射用艾司奥美拉唑钠联用伏立康唑给药剂量未减半相关。注射用艾司奥美拉唑钠ADR罕见PLT减少[2、5]。伏立康唑说明书中血液系统ADR常见PLT减少，老年患者血药浓度较年轻患者大约高80～90%，更易发生ADR。艾司奥美拉唑钠和伏立康唑均通过CYP2C19代谢，二者合用时，药-时曲线下面积（AUC）分别升高280%和41%，增大ADR发生率，合用时奥美拉唑钠给药剂量应减半[2]。中国人CYP2C19基因多态性对艾司奥美拉唑和伏立康唑的血药浓度、疗效、ADR有显著影响，需要检测患者CYP2C19基因型，监测血药浓度，设计个体化给药方案[2、6]。谨以此例用药引起的ADR/ADE警示医务工作者，为了保障患者用药安全、有效、经济、适当，应严格按照说明书规定的适应症、给药剂量、给药途径、每日给药次数、疗程用药，避免超说明书用药。对于存在不良相互作用的药物应尽量避免合用，必须合用时给药时间应至少间隔2～4小时，严格控制给药剂量和疗程。

【参考文献】

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[2]卫生部合理用药专家委员会.《中国医师药师临床用药指南》（第2版）[M].重庆：重庆出版社，2014年7月:76；850；750；757；221.

[3]LI D K JIN Y G TANG G. Martindale: The Complete Drug Reference（马丁代尔药物大典）[M].35th ed. Beijing: Chemical Industry Press,2009,197.

[4]张红翠,王晓伟,朱曼.1例替加环素超说明书用药致血小板降低的案例分析[J].中国药物应用与监测,2016，13（2）:125-127.

[5]李庆华.奥美拉唑致老年患者血小板降低16例分析[J].临床军医杂志,2015，43（2）:215.

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