抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎2例报道

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作者单位 山西医科大学第二医院(太原 030001)，E-mail：937556503@qq.com

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎是中枢神经系统由自身免疫导致的抗原抗体反应的一种脑炎。近年来有关该病报道逐渐增多，本文报道未合并卵巢畸胎瘤的NMDAR脑炎2例，并对该病进行文献回顾及讨论，从而提高临床医务工作者对该病的重视。

1 资 料

病例[1]，女，25岁，因精神行为异常20余天，发作性面部及肢体抽搐伴意识丧失7 d，发热2 d于2015年7月28日入院。临床经过如下：2015年7月7日出现右上肢发凉，后舌头发僵，说话断续，持续不缓解，7月13日出现烦躁易怒，难以沟通，打骂家人，后经中药及拔罐治疗未见改善，进行性加重，出现精神亢奋，胡言乱语，妄想，不能自控，遂就诊于某精神病院，诊断为“精神分裂症”，给予口服药物及电击治疗，住院第4天出现沉默寡言，行动减少，治疗过程中出现全身僵直，持续性张口位，双眼凝视，对言语指令无反应，后又出现右侧嘴角抽搐，经肌注药物(具体不详)后好转。7月28日11：00大叫一声后再次出现抽搐，持续2 min，程度较前加重，木僵状态亦较前明显，表现为四肢强直，张口瞪眼，目光呆滞，呼之不应，遂就诊于我院。病人长期口服减肥药18个月，近1个月口服“左旋360”。入院体格检查：生命体征正常，神志昏迷，对外界刺激无反应，木僵状态，持续张口位，右上肢及嘴角间断抽搐，查体不合作，双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，对光反射灵敏，眼球漂浮，张口伸舌不合作。四肢肌张力高，四肢肌力检查不合作，腱反射正常。共济运动检查不合作，病理征阴性，颈抵抗，布鲁津斯基征、克氏征均阴性。诊治经过：病人入院后依据其性别、年龄及精神行为异常等症状，考虑自身免疫性脑炎的可能性较大。一般化验，甲状腺功能：抗甲状腺球蛋白抗体183.2 U/mL，甲状腺微粒体抗体(TPO-AB)82.7 U/mL。肿瘤系列：鳞癌抗原5.12 ng/mL。行头部MRI：颞枕叶脑沟裂变浅，不除外脑水肿，磁共振血管成像(MRA)未见异常。进一步行胸、腹部盆腔平扫+增强CT除肝左叶低密度影外，其余未见明显异常，除外肿瘤。行脑电图：O1、O2α波消失，各导联可见大量慢波，其中有快波混入。第1次腰椎穿刺：脑脊液压力150 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，脑脊液常规、生化：白细胞 0，红细胞 0，蛋白及糖、氯正常；免疫球蛋白升高；脑脊液单纯疱疹病毒DNA及EB病毒DNA、细菌、结核、真菌检查未有阳性发现；脑脊液抗NMDAR抗体强阳性，血清抗NMDAR抗体弱阳性。故抗NMDAR脑炎诊断明确。遂给予一线免疫治疗，甲强龙(1 000 mg开始静脉输注，每3 d减半量，减至40 mg时4 d后改口服醋酸泼尼松片30 mg，每7 d减1片，减至10 mg时维持)冲击治疗，半个月后加丙种球蛋白(20 g)联合治疗8 d，地西泮镇静、卡马西平抗癫痫等对症治疗，疗效不佳，病人仍处于昏迷阶段，可见肢体扭转痉挛，手指震颤，不自主运动，自主神经功能紊乱等症状。遂改用二线免疫治疗，利妥昔单抗(500 mg)抗免疫治疗4次(每周1次)，症状有好转趋势，意识清醒，言语流利，对答切题，生活可部分自理，间断有精神异常发作，表现为：目光呆滞、懒言少语、行为幼稚、不认识家人。第2次腰椎穿刺：脑脊液压力150 cmH2O，脑脊液常规、生化：无色透明，白细胞2×106/L，红细胞0，蛋白及糖、氯均正常；脑脊液抗NMDAR抗体阳性，血清抗NMDAR抗体阴性。第3次腰椎穿刺(2015年10月14日)：脑脊液压力140 cmH2O，脑脊液常规、生化：无色透明，白细胞0，红细胞20×106/L，蛋白及糖、氯均正常；脑脊液抗NMDAR抗体阳性，血清抗NMDAR抗体阴性。复查头部MRI未见明显异常，遂出院。出院后继续规律口服奥氮平片、吗替麦考酚酯胶囊。出院后2个月生活可完全自理，发作性精神异常行为：目光呆滞、行为幼稚、不认识家人，给予调整用药。出院后3个月高级智能已恢复如常，未再出现精神异常行为。腰椎穿刺复查(2016年3月25日)：脑脊液压力140 cmH2O，脑脊液常规、生化：无色透明，白细胞0，红细胞0，蛋白及糖、氯均正常，脑脊液抗NMDAR抗体阳性，滴度1∶1，血清抗NMDAR抗体阴性。

病例[2]，女，43岁，因认知功能减退、精神异常18个月于2015年11月9日入院。临床经过如下：2014年5月下旬劳累后自感脑中空白，方向感减弱，记忆力下降，坐错地铁方向，忘记午饭内容，忘记刚做的事情。5 d后出现幻觉，向家人描述自己被同事联合设计陷害，具体人名真实，事件虚构，此后该症状间断发生4次～5次。6月上旬在家中间断数次突然出现全身僵直，双目发呆，症状不能自行缓解，能被家属唤醒，长叹气后恢复正常，发作间期智能下降明显，表现为沉默寡言，无法完成复杂工作，多次出现双上肢抖动，伸舌及发出怪声等异常行为，遂就诊于山西省精神病院，诊断为“精神分裂症”，入院后精神异常行为频繁出现，给予电休克疗法及药物治疗，精神异常行为稍好转，半年后出院，一直口服抗精神病药物治疗，后精神异常行为未再出现，但认知功能逐渐减退，表现为计算力，时间、人物定向力均减退，生活自理能力差，需家人全程陪同。2015年3月症状较前略有改善，可自行穿衣、吃饭，能在家人指导下做简单家务，但仍无主动性言语，喜静坐，不与外界交流。为求进一步诊治入我院。病人既往有口服减肥药史(具体药物、剂量及时间不详)，2010年行子宫肌瘤手术。入院体格检查：生命体征正常平稳，神志清楚，反应迟钝，表情淡漠，记忆力、定向力、计算力、理解力、判断力、自知力减退，颅神经(-)，余未见阳性体征。诊治经过：病人病史较长，发病前有头痛乏力等前驱症状，入院后继续给予改善精神症状及抗癫痫药物治疗，血常规、生化等化验大致正常；甲状腺功能：抗甲状腺球蛋白抗体342.6 U/mL，TPO-AB 2.00 U/mL。腰椎穿刺：脑脊液压力 130 cmH2O，常规、生化：白细胞0，红细胞0，蛋白及糖、氯正常；脑脊液单纯疱疹病毒DNA及EB病毒DNA、结核、真菌无阳性发现，脑脊液细菌培养：耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌；免疫球蛋白升高；脑脊液抗NMDAR抗体强阳性，血清抗NMDAR抗体弱阳性。行脑电图：O1、O2α波消失，左侧全部导联低电压，左右不对称，右侧导联可见发作性慢波尖波。行头颅核磁：左侧侧脑室前脚旁缺血病灶，副鼻窦炎。左侧横窦、乙状窦、颈内静脉窦显示欠佳。行胸、腹部盆腔平扫+增强CT：除肝左叶、肝右叶考虑囊肿外，其余未见异常，除外肿瘤。结合病人临床症状，诊断为迟发型抗NMDAR脑炎。采用一线免疫治疗，给予丙种球蛋白(20 g)冲击治疗5 d，记忆力改善不明显，遂改用二线免疫治疗，利妥昔单抗(500 mg)抗免疫治疗1次，记忆力稍有改善，但复查病人免疫功能低下，治疗暂中断，建议门诊复查免疫功能及血常规，再进行下一步利妥昔单抗抗免疫治疗。病人出院后抗精神病药物逐渐减量，2个月～3个月停用抗精神病药物，症状开始恢复，病人目前高级智能正常，生活可完全自理，可独立完成开车等较复杂事件。

2 讨 论

Dalmau等[1]首次命名抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎，并依据抗NMDAR抗体检测作为临床诊断的主要依据。国内首次报道该病例是2010年由许春伶等[2]确诊，此后有关该病的病例报道逐年增多。关于该病发病率，国外研究显示，罹患脑炎30岁以下人群中抗NMDAR脑炎病人数量是水疱-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒及西尼罗病毒所致脑炎病人的4倍[3]。北京协和医院神经内科研究结果显示，原因不明脑炎中抗NMDAR脑炎比例达16.2%[4]。关于本病的发病特点，Titulaer等[5]对577例病人统计调查表明：该病以12岁～45岁青中年女性多见，所有病人38%伴发肿瘤，肿瘤病人96%为卵巢畸胎瘤。本文所述两例病人为青中年女性，但均尚未发现合并卵巢等肿瘤。

该病病因目前尚不明确，多种诱因如卵巢畸胎瘤、小细胞肺癌等肿瘤，中枢神经系统单纯疱疹病毒等感染，硬脑膜损伤及遗传因素等[6]，均可诱导机体产生抗NMDAR-IgG，从而导致抗NMDAR脑炎。国外有研究表明，抗NMDAR抗体尤其是抗体IgM、抗体IgA，也可见于正常人群及非感染免疫性神经系统疾病病人体内[7]。本文两例病人发病前均有长期服用减肥药史，可能与机体免疫相关。目前抗NMDAR脑炎的发病机制尚不清楚，可能与NMDA受体基因多态性及受体含量变化导致的神经递质改变引起神经功能异常相关[8]。

辅助检查：①脑脊液化验，主要为非特异性炎症反应，93%病人脑脊液表现为淋巴细胞增多，还可出现蛋白水平增高及寡克隆区带阳性[5，9]。间接免疫荧光方法检测抗NMDAR抗体阳性是本病的确诊依据。有研究发现，脑脊液中趋化因子CXCL13的表达水平与病人的前驱症状如发热疼痛、疾病复发及鞘内抗体IgG合成有直接相关性[10]。故该趋化因子可能成为抗NMDAR脑炎新的检测指标。②影像学表现，50%～66%病人头颅MRI无明显异常，34%～50%病人T2WI或T2Flair序列可见海马、大脑皮质或小脑、前额或岛叶区、基底神经节、脑干甚至脊髓的异常高信号[11]。FDG-PET可见病人额颞部至枕部糖代谢强度呈梯度递减表现[12]。盆腔CT可辅助查找肿瘤。本文两例病人头颅MRI均未见明显异常信号，盆腔CT检查均未见卵巢畸胎瘤，但临床医师不能掉以轻心，曾有人报道痊愈后数月、数年的病人检查出卵巢畸胎瘤，故应全面分析病情。③脑电图检查，抗NMDAR脑炎的特征性脑电图改变可能是异常δ刷波形“extreme delta brush”(EDB)即在弥漫性高波幅δ波基础上叠加的节律性β波[13]。

Lizuka等[14-15]将病程分为5期，前驱期：70%病人存在，持续5 d～14 d，多呈类感冒症状；精神症状期：随后2周内多表现为狂躁、淡漠、抑郁、焦虑、恐惧、幻觉、妄想、偏执及攻击行为，短期记忆力减退及顺行性遗忘常见，特别是青春期女性易出现精神异常及紧张型精神分裂症，此期病人出现抽搐；无反应期过渡期：发病10 d～20 d后病人处于缄默和无动状态，会有凝视、无意义的微笑或四肢的刻板样动作，此期病人出现本病特征性中枢通气不足，常需要呼吸机辅助呼吸；运动功能亢进期，最具特征性的是口面部不自主运动，表现为做鬼脸、咀嚼样运动、强制性的下颌张开闭合，大部分病人出现肌强直和肌张力增高，四肢手足徐动样动作，腹部和骨盆的舞蹈样复杂运动均多见，此期病人常伴有自主神经功能紊乱的症状；逐渐恢复期病人从自主神经功能到呼吸功能到肌张力到高级神经功能逐级恢复。

由于抗NMDAR抗体检测耗时长且国内尚缺乏统一的抗体检测评估体系，故满足以下所有3项标准可诊断为可能的抗NMDAR脑炎[16]：快速起病(病程<3个月)，伴有以下6组症状中的4组，①异常行为(精神症状)或认知功能障碍；②语言功能障碍(言语减少、缄默)；③癫痫；④运动障碍、异动症或肌强直/异常姿势；⑤意识水平下降；⑥自主神经功能障碍或中枢性通气不足。至少有以下一项辅助检查异常：①异常脑电图(局灶性或弥漫性慢波、痫性放电或δ波)；②脑脊液细胞数增多或出现寡克隆区带。排除其他可能的病因。明确的抗NMDAR脑炎：以上6组症状出现一组或多组，并伴有抗GluN1 IgG抗体，排除其他可能的病因即可诊断。该病需要注意与以下疾病相鉴别：①精神分裂症，抗NMDAR脑炎病人特别是成年女性发病初期常因明显精神行为异常易误诊为精神病，脑脊液炎性改变、脑电图异常及抗NMDAR抗体阳性有助于鉴别。本文两例病人均曾被误诊为精神分裂症。②病毒性脑炎，临床表现包括发热、头痛、脑膜刺激征和意识改变，脑脊液典型改变包括淋巴细胞增多、蛋白正常或升高，典型表现为颞叶、额叶眶回或岛叶受累，特异性诊断是脑脊液中PCR扩增到病毒DNA，准确率为98%。③尚需与Hashimoto脑病等疾病相鉴别。此外抗NMDAR脑炎常可叠加其他自身免疫抗体，如抗NMDAR-IgG合并甲状腺抗体，抗NMDAR-IgG合并AQP4-IgG或MOG-IgG，本文两例病人均合并甲状腺抗体，故早期的鉴别诊断十分重要。

抗NMDAR脑炎治疗包括肿瘤切除、一线免疫治疗和二线免疫治疗、对症和支持治疗，其中手术切除肿瘤是关键。一线免疫治疗包括：皮质类固醇、免疫球蛋白及血浆置换；一线治疗无效10 d至4周可采用二线免疫治疗，多用利妥昔单抗、环磷酰胺等，对CD52+记忆性B细胞及T细胞可试验性用阿伦单抗[17]。麻醉镇静药物建议使用咪达唑仑、劳拉西泮、芬太尼等。一些未合并肿瘤的抗NMDAR脑炎病人易复发，可考虑使用硫唑嘌呤或麦考酚酯进行长期免疫抑制治疗[18]。免疫治疗虽对该病有效，但用药疗效存在个体差异，故期待更多的临床病例研究数据提供相关循证医学证据。关于该病预后，抗NMDAR脑炎相较其他类型副肿瘤性脑炎预后好[19]，但晚发型抗NMDAR脑炎症状轻而预后更差[20]。80%合并肿瘤病人经肿瘤切除和一线免疫治疗后，症状显著改善，遗留轻微残障多表现为额叶功能失调和睡眠障碍[18]。有日本学者报道，抗NMDAR脑炎病人痊愈后数个月或数年后发现畸胎瘤[14]，因此建议年龄大于18岁的病人应定期(至少2年)进行肿瘤检测[18]，无论神经功能是否恢复正常。

综上所述，对短期内出现不明原因的精神行为异常、记忆障碍、抽搐、运动障碍、意识丧失、自主神经功能症状、中枢性通气不足等症状的年轻女性病人应考虑抗NMDAR脑炎的可能，及时进行血清和脑脊液抗体检测，以免延误诊疗及其预后。鉴于上述两例病人均有服用减肥药史，以往文献中并未提及，尚待相关流行病学调查研究统计分析。