僵人综合征相关研究进展

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僵人综合征(stiff-person syndrome，SPS)是Moersch和Woltman在1956年首先命名的，1990年Solimena等发现SPS病人体内有谷氨酸脱氢酶抗体(GADAb)，由此认为SPS是自身免疫性疾病。目前对该病诊断主要依据典型临床表现、辅助检查及采用地西泮、巴氯芬等治疗后的反应，尚无公认的指南及标准。目前较常用的为Dalakas[1]制订的诊断标准，SPS主要临床表现为肌肉发作性痛性痉挛及进行性轴性强直，运动、情感等更易诱发肌痉挛，血清及脑脊液抗GADAb阳性，肌电图为安静状态下主动肌和拮抗肌持续的运动单位活动(continuous motor unit activity，CMUA)。目前由于对SPS认识相对缺乏，故临床上对该病的诊断较难，且易误诊。研究显示SPS的好发年龄为20岁～50岁，年发病率为1/100万，女性发病率为男性的2倍～3倍[2]。现综述本病的发病机制、临床发现、诊断及鉴别诊断与治疗。

1 发病机制

1.1 自身免疫性

1.1.1 GADAb GADAb是合成抑制性神经递质γ-氨基丁酸(gamma-aminobu-tyric acid，GABA)的限速酶。学者们采用酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测病人脑脊液发现其中有高滴度抗GADAb，在此环境GABA的生成及神经元功能受到抑制。通过定量证实该抗体在髓鞘内生成，为SPS是自身免疫性疾病提供依据。关于是否还有其他抑制神经元功能抗体的存在尚待学者们深入研究。

1.1.2 副肿瘤亚型相关的抗体 两性蛋白(Amphiphysin)抗体和卟啉(Gephyrin)抗体是由Murinson[3]发现，Amphiphysin抗体是神经元轴突末梢突触小体膜蛋白，与突触入胞作用和运输小泡有关，通过调节轴突膜上GABA相关受体表达，从而引起SPS临床表现[4]。Butler等[5]发现Gephyrin抗体存在于甘氨酸、GABA等突触后结构中。目前对Gephyrin抗体的致病机制仍有待研究。

1.2 病毒感染和遗传方面 研究认为病毒感染可能是SPS发生的原因。有研究显示，人巨细胞病毒(HCMV)是一种主要的DNA结合蛋白，HCMV肽与谷氨酸脱氢酶(GAD)65特异性T细胞发生交叉反应，此外，HCMV衍生的表位由GAD65反应性T细胞识别，由树突状细胞处理。故推断在该类病人中T淋巴细胞的重要性[6]。有研究报道70%SPS病人存在DRB1*0301和DQB1*0201等位基因[7]，相关报道提出SPS病人HLA有遗传易感性，这类人群与免疫相关的组织和靶向器官可能存在不足，引起较大的递质通过胞膜渗漏，主要组织相容性复合体(MHC)分子与GAD肽片段结合可激活且趋化淋巴细胞发生免疫反应产生抗体，从而诱发SPS发生[8]。

2 临床表现

2.1 SPS发病年龄 成人主要在30岁～50岁发病[9]，儿童一般发病年龄<3岁，多见于婴儿期。目前国内外对该病男女性发病率的报道尚不明确。典型SPS临床表现为：早期常表现为躯干肌群出现僵硬感和不适，但尚未影响日常生活，此外出现焦虑、恐惧等精神症状。随着病情进展，僵硬、疼痛、僵直姿势及全身不适可逐渐出现。在应激状态下可加重症状，睡眠僵硬症状得到缓解。噪声等刺激是病人发生痉挛的诱因，由于缺乏应激性反应，表现为独特的跌倒方式，如木头样、雕像样跌倒。中期常表现为近端肢体受累受惊状态下肢体可出现严重痛性痉挛，缓解迟缓，远端亦可受累。此时病人生活质量严重下降，常伴有抑郁症状。晚期常表现为几乎所有肌群严重受累，但不出现牙关紧闭，通常简单的日常生活亦明显受限。此时病人疼痛症状显著，常需依赖止痛药物。据报道，SPS病人可出现眼球活动受限，如扫视不良、不良共轭凝视及核上性眼肌麻痹等[10]。该类病人查体常发现肌肉触诊呈木板样，伴肌张力增高、语调增强，感觉一般不受累。

2.2 变异性SPS 据报道，目前存在多种变异性SPS。①僵肢综合征(stiff limb syndrome，SLS)：表现为一侧肢体肌肉僵硬或强直，但脊柱可正常[3]，糖尿病常伴随，该型认为是局部型SPS。②婴儿僵人综合征(stiff baby syndrome)：突出症状为角弓反张，且应激时更易发作，远端肌肉受累常较成人明显。易误诊为破伤风、过度惊吓症等，需通过检测GADAb阳性得以确诊。③SPS-小脑综合征：表现为眼球运动障碍与僵硬、痉挛同时并发，共济失调、构音障碍等，该类病人核磁检查正常，据报道与副肿瘤综合征无关[11]。④类肿瘤性SPS：调查研究显示，该类型所占比例不到10%，且与GADAb、Gephyrin抗体和Ri抗体具有相关性[12]。该类病人颈部和上肢僵硬表现更突出。对于该型仍有待学者们深入探究。⑤进展性脑脊髓炎伴僵直型(progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus，PERM)：急性起病，延髓受累症状多见，随着病情逐渐进展依次出现肢端和躯干症状。该型病人通常在僵直症状出现数周至数月内死亡，预后极差。据学者们研究该型特征性抗体为甘氨酸α1(anti-GlyR)抗体，但部分病人同时伴随GADAb阳性[13]，伴随肿瘤病例约20%[14]，约25%病人累及呼吸肌等需通过呼吸机辅助呼吸，死亡率高达40%[15]。⑥Amphiphysin抗体阳性SPS和Gephyrin抗体阳性SPS：可能均属副肿瘤综合征表现，不同的是前者与乳腺癌相关，后者与纵隔肿瘤相关。前者上肢累及显著，后者特征性表现仍有待临床进一步探索。

3 诊断及鉴别诊断

3.1 诊断 Dalakas[1]提出的诊断标准具体如下：①轴性和四肢肌肉僵硬；②情绪压力、触觉刺激及噪声后的肌肉痛性痉挛；③主动肌和拮抗肌出现连续运动单位活动(CMUA)；④排除其他神经系统疾病引起的肌肉僵硬；⑤采用竞争性饱和分析法或Western blot法测定血清GAD65抗体阳性；⑥地西泮、巴氯芬等药物治疗有效。该诊断标准联合脑脊液及血清抗体测定、影像学及肌电图等检查检出率明显提高。

3.2 鉴别诊断 ①破伤风：多数病人发病前有皮肤外伤史，急性或亚急性起病，张口困难、苦笑面容和角弓反张为典型症状，阵发性强烈痉挛更易受刺激而引发。入睡后肌肉不松弛，且静脉输注大剂量地西泮后肌电图前后差别甚微。SPS病人痉挛睡眠时缓解。破伤风早期给予足量破伤风抗毒素和青霉素可有效控制病情发展。②Isaac综合征：受累肌出现痉挛、僵硬和无力等为主要表现，持续数分钟及数小时不等，该病肌电图表现与SPS明显不同，且对安定无反应。故可通过对安定反应性和肌电图鉴别。③SPS还需与过度惊吓症、副肿瘤性脊髓炎、运动神经元病、强直性脊柱炎、癔症、帕金森综合征、肌张力障碍及多发性硬化等相鉴别。

4 治 疗

4.1 免疫疗法 ①静脉注射免疫球蛋白(Ig)：成人总剂量以0.4 g/kg计算，以5 d为1个疗程。经研究其能增加脑脊液约10%IgG含量[16]，效果可维持达1年[3]。发热、皮疹、头痛及肌痛等为常见不良反应。对于过敏者、IgA缺陷病人、存在抗IgE/IgG及3个月内接种过疫苗者禁用。目前对孕妇应用的安全性有待临床继续探究。②血浆置换：可替代静脉注射Ig方法，经临床研究每个月1次血浆置换维持治疗效果显著。不良反应有出血、心悸、低血压和感染。③利妥昔单抗：通过耗竭成熟B淋巴细胞达到治疗效果，但具体治疗剂量有待研究。④甲泼尼龙：大剂量冲击治疗，较为常用剂量为每日500 mg静脉输注，5 d后改为口服每日100 mg并逐渐减量至每日10 mg，6周内疗效稳定者维持治疗至少1年以上[9]。

4.2 苯二氮卓类药物及骨骼肌松弛药 地西泮虽然可持续改善SPS病人症状[17]，但应遵循“因人而异、量体裁衣”原则，小剂量开始逐渐加量，该药有抑郁、嗜睡、眩晕及共济失调等不良反应。经临床研究，巴氯芬显著减轻骨骼肌痉挛症状。一般成人以每日5 mg，每日3次为起始剂量，逐渐加量至每日80 mg，不良反应为嗜睡。儿童剂量有待研究。左乙拉西坦对SPS病人痉挛及强直症状有改善[18]，具体剂量及作用机制尚待研究。经研究地西泮联合巴氯芬、氯硝西泮可有效改善肌强直阵挛、缓解中晚期痉挛发作，但过敏者及青光眼禁用，服用吩噻嗪类药物、巴比妥类药物、肝病者、低蛋白血症及孕妇慎用。

4.3 硫加宾 该药为一种抗惊厥药物，可推动慢动眼睡眠，有助于缓解疼痛。这类药物还有托吡酯和普瑞巴林。与地西泮联合应用可显著增强地西泮疗效，且可减少其用量。一般给药剂量为每日6 mg[19]，遵循小剂量起始逐渐递增原则。

4.4 肉毒素 也称肉毒杆菌内毒素，局部注射可缓解痉挛、强直及减轻椎旁肌疼痛[20]。遵循个体化、小剂量起始给药，具体用药剂量有待进一步研究。

4.5 糖皮质激素 目前对于糖皮质激素冲击干预SPS是否有效及具体用量仍需进一步研究。

4.6 其他对症治疗 SPS病人疼痛症状较为常见，病人常依赖镇痛药物缓解。目前对三环类抗抑郁药是加重SPS临床症状和肌电图异常[3]尚有争议，仍需进一步研究。此外，SPS病人给予脊髓刺激及康复理疗等亦可有效缓解僵直、痉挛等[21]，但康复过程中要做好保护，避免病人跌倒、摔伤。

SPS为免疫相关性疾病，应早期诊治可能与自身免疫有关的疾病，如恶性贫血、甲状腺功能亢进、甲状腺炎、肾上腺皮质功能不全、白斑病、胰岛素依赖性糖尿病及类风湿、系统性红斑狼疮等。