呋塞米致血小板减少1例

张海芳，刘 杰，杨建平（锡林郭勒盟蒙医医院药剂科，内蒙古 锡林郭勒 026000）

1 临床资料

患者，男性，78岁，于6个月前无明显诱因出现皮肤、巩膜黄染，伴胸骨后不适，恶心、反酸，就诊于我院，发现患者胆红素升高，完善相关检查，未明确原因；于2017年10月患者自行就诊外院，确诊肝硬化性黄染，建议回当地治疗。近半个月患者无明显诱因出现腹胀伴胸闷，气短、食欲不振，伴有双下肢水肿，遂于2017年11月10日收住入院。患者自发病以来，无咳嗽、咳痰，无咯血、无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，二便正常，体重未见明显异常。既往有高血压病史20余年，最高达200/100 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），口服赖诺普利片，血压波动于120 ～ 130/80 ～ 90 mm Hg，否认糖尿病病史及其他食物、药物过敏史。入院诊断：1）肝硬化、腹水；2）高血压3级（极高危险组）。

患者入院后查体：血压110/80 mm Hg，心率64次·min-1，双肺广泛湿啰音，双下肢重度水肿，给予注射用呋塞米（海南皇隆制药股份有限公司，批号20170611）40 mg入0.9%氯化钠注射液20 mL（qd，ivgtt），螺内酯片（20 mg，bid）利尿，熊去氧胆酸胶囊（250 mg，bid）口服保肝，赖诺普利片（10 mg，qd）口服降压治疗。当日查血常规示：白细胞计数（WBC）4.5×109L-1，中性粒细胞百分比（NE%）59.1%，血小板计数（PLT）94×109·L-1。11月13日，复测血常规：WBC 4.45×109·L-1，NE% 57.2%，PLT 64×109·L-1，双下肢中度水肿，双肺散在湿啰音。11月16日患者双下肢无水肿，听诊肺部无干、湿啰音，患者有轻微鼻出血，复测血常规WBC 4.47×109·L-1，NE% 42.4%，PLT 52×109·L-1，超声提示已无腹水，建议停用注射用呋塞米。11月18日，患者已无鼻出血表现，查血常规：WBC 4.66×109·L-1，NE% 46.9%，PLT 79×109·L-1，之后患者无明显不适出院。

2 讨论

腹水是失代偿期肝硬化患者常见且严重的并发症之一，也是肝硬化自然病程进展的重要标志，一旦出现腹水，1年病死率约15%，5年病死率约44% ～85%。利尿药物是治疗肝硬化腹水的主要方法，呋塞米为一袢利尿剂，是肝硬化腹水治疗的一线用药[1]，但在使用过程中，不同的个体可能会产生各种不良反应。本文就一例肝硬化腹水患者应用注射用呋塞米致血小板减少的病例作一分析，旨为临床合理用药提供参考。

2.1 关联性评价

患者入院后查血常规，血小板计数为94×109·L-1，考虑可能为胆汁淤积性肝硬化引起[2]，给予患者注射用呋塞米、螺内酯片、熊去氧胆酸胶囊，治疗后第3天及第6天复测血常规，原有的血小板减少情况加重，并伴有鼻出血的表现，考虑为药源性血小板减少。建议停用注射用呋塞米，其他药物继续服用，2 d后血小板计数为79×109·L-1，且无鼻出血表现。该患者的血小板进一步减少与给予注射用呋塞米有时间关联性，且呋塞米说明书及文献中均有血小板减少的报道，停药后不良反应有所缓解，鉴于伦理学原因，未再次给予可疑药品，依据国家药品不良反应中心的评价方法，该不良反应关联性评价为很可能。

2.2 血小板减少的原因

引起血小板减少的常见原因有血液系统疾病、药物因素、脓毒症、肝病、脾功能亢进、心脑血管疾病、妊娠、风湿免疫性疾病、糖尿病等[3]。该患者为老年男性，除高血压外，无其他基础疾病，可排除血液系统、风湿免疫系统、糖尿病等引起的血小板减少。心脑血管疾病引起的血小板减少主要是血管内血栓形成导致血小板大量消耗，外周血小板迅速下降[4]。虽然本例患者患有高血压，它为心脑血管疾病的危险因素，但期间未出现相关的不适症状，可以排除。脓毒症是感染引起的全身炎症反应综合征[3]，该患者入院前后未出现感染相关的症状，故可排除。脾功能亢进为排除性诊断，并且患者经超声检查，未见脾大，尊重患者意愿，未进行骨髓穿刺检查，故无法排除脾功能亢进所致，但基于后续治疗，这种疾病可排除。药源性血小板减少症是因某些药物致使血液中血小板计数减少（低于正常值）而导致的出血性疾病。当药物所致血小板计数＜ 100×109·L-1时可诊断为血小板减少症，重症可致血小板计数＜ 5.0×109·L-1[5]。有研究[6]提示，药源性血小板减少发病时间在用药后2 ～7 d最常见，占41.48%，给药途径以静脉给药最多，临床表现主要为出血，轻者仅表现为皮肤瘀点、鼻出血等，严重者可有消化道出血、颅内出血等；部分患者同时出现寒战、发热等全身症状，但也有约41.29%的药源性血小板减少的患者无伴随症状。该患者用药3 d后血小板计数降低，伴有鼻出血，考虑与药物的使用有关。临床药师查阅相关文献，在患者所使用的药物中，未见熊去氧胆酸、螺内酯出现血小板减少的不良反应，赖诺普利可能会引起血细胞减少，但患者长期服用，未见明显的血小板降低表现。注射用呋塞米为一含磺酰胺基结构的袢利尿剂，是水肿性疾病的常用治疗用药，其常见的不良反应是水、电解质紊乱，低血压等，其说明书提示粒细胞减少、血小板减少为少见的不良反应。国内有呋塞米导致血小板减少性紫癜的报道[7]。国外也有关于呋塞米致血小板减少的病例，且血小板计数与呋塞米的用量呈剂量依赖性[8]。

2.3 呋塞米致血小板减少的机制

药物诱导血小板计数降低主要通过以下2种途径：1）抑制造血干细胞向血小板分化的过程，包括抑制巨核细胞的分化、成熟以及血小板的成熟脱落；2）诱导产生特异性抗体，识别血小板上的糖蛋白，通过免疫反应破坏血小板，导致血小板计数降低[9]。呋塞米导致血小板减少的确切机制尚不明确，就目前报道而言，可能是通过抑制巨核细胞生成和形成血小板抗体，使血小板减少[5,8]。

2.4 血小板减少后的处理

治疗措施应根据药物的作用机制不同而不同为原则，总体而言，药源性血小板减少症一般是可逆的，停药后7 ～ 10 d内可恢复，如果停药后2 ～ 6周内血小板数量仍未上升，则可能存在其他致病药物。有严重出血症状者停药后短期内给予醋酸泼尼松片可促进血小板计数回升，醋酸泼尼松片的推荐剂量为60 mg·d-1，为减少泼尼松对肾上腺分泌轴-生物钟的影响，早晨1次服药更合理。待出血停止后醋酸泼尼松片减量，疗程7 ～ 10 d，至血小板计数正常后停药；仅在严重病例并伴有出血情况下才静脉输注血小板；在生命受到威胁的情况下可使用血浆置换术；血小板生长因子或血小板因子Ⅶ等创新疗法也可试用[5,10]。该患者停用注射用呋塞米2 d后，血小板计数由52×109·L-1升至79×109·L-1，无严重出血表现，暂可观察，嘱患者加强营养饮食，定期复查血常规。

综上，本文对一例肝硬化、腹水的患者应用注射用呋塞米致血小板减少的病例进行分析，临床药师通过查阅文献，查找引起血小板减少的可能原因，并探索相关机制及药源性血小板减少的处理措施，建议临床在使用呋塞米时，除需关注其常见的不良反应外，还需定期检测血细胞计数，以便及时发现异常，尽早停药，并采取适当的处理措施，以保证患者的用药安全。