氯胺酮快速抗抑郁作用及机制＊

张凯，王国强，赵敏

（1.南京医科大学附属无锡精神卫生中心，无锡市214151；2.上海交通大学医学院附属精神卫生中心，上海市200030）

抑郁症（Major depression disorder, MDD）是一种以情绪低落为主要临床表现的常见精神疾病，造成患者社会功能丧失和生活质量下降，常导致患者并发其他躯体疾病甚至死亡。抑郁症终生患病率1.5%到19.0%，12个月的患病率从0.8%到5.8%，慢性疾病患者12个月的抑郁症患病率为9.3-23.0%[1,2]。世界卫生组织将抑郁症列为全球第四大致残疾病，并预计到2020年，抑郁症将成为第二大致残疾病[3]。

药物治疗仍然是抑郁症治疗的首要选择。抗抑郁药物经过近50年的发展，已有很大进步。美国国立卫生研究院STAR*D研究结果表明，抗抑郁药能够有效控制抑郁症症状，并减少抑郁症复发率[4]。然而，五羟色胺再摄取抑制剂（Selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI）类为代表的经典抗抑郁药物在抑郁症治疗过程中仍然存在着一些不足。首先是较低的治疗有效率。有研究表明，初次使用抗抑郁药物治疗的患者，足量足疗程治疗后，只有33%患者治疗有效[5,6]。其次是延迟效应。现有抗抑郁药服用后，在抗抑郁药显效之前有很长的延迟期，数周到数月不等[7]。这种延迟效应给抑郁症的治疗带来诸多不利。Isacsson等研究认为，延迟效应增加了患者自杀风险[8]。也有文献报道，延迟效应会降低患者治疗依从性，患者服用药物几天后，情绪改善不明显，但抗抑郁药物的胃肠道及心血管不良反应出现，患者对于药物治疗信心下降，依从性降低，影响治疗的总体疗效[9]。因此，迫切需要开发新的抗抑郁治疗药物，能够迅速、有效且持续地改善患者情绪症状，促进其社会功能恢复，提高患者生活质量。

氯胺酮是一种临床上常用的麻醉药，在小儿麻醉中应用尤其广泛[10]。2000年开始有研究发现，其具有非常迅速的抗抑郁作用[11]，有学者认为“氯胺酮是近半个世纪抑郁症研究最重要的发现”[12]。本文将简要回顾氯胺酮及其异构体S-氯胺酮、R-氯胺酮快速抗抑郁作用及其机制研究结果。

1 氯胺酮抗抑郁作用

2000年，第一篇氯胺酮抗抑郁研究文章发表[11]。Berman等研究者发现，抑郁症患者注射0.5 mg/kg氯胺酮240分钟后，患者汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale, HAMD）评分下降明显，而且氯胺酮抗抑郁作用可以持续3天。此后，一个更大样本（n=18）难治性抑郁症研究结果再次验证了氯胺酮的抗抑郁作用[13]。氯胺酮在2小时内改善了主要的抑郁症状，71%和29%患者分别在1天内达到了有效和缓解标准。但随着时间的推移，氯胺酮抗抑郁功效逐渐减弱。在氯胺酮注射1周后随访，只有35%患者达到治疗有效标准。

除与安慰剂比较外，氯胺酮与其他药物相比同样有突出的抗抑郁作用。在一项临床随机、双盲研究中，Murrough等使用静脉注射咪达唑仑作为对照，评价氯胺酮静脉注射的抗抑郁作用[14]。结果发现，氯胺酮注射24小时后达到最大的抗抑郁疗效，氯胺酮和咪达唑仑有效率分别为64%和28%。

由于此前的研究都是氯胺酮急性注射抗抑郁作用，慢性重复氯胺酮注射维持其抗抑郁疗效的研究逐渐出现。aan het Rot等首次研究了慢性注射氯胺酮治疗难治性抑郁症(Treatment resistant depression, TRD)的安全性和有效性[15]，接下来Murrough等进行了一项更大样本的临床研究试验[16]。24名未经药物治疗的抑郁症患者在12天的时间内接受每周3次氯胺酮注射治疗，在他们最后一次注射后83天内随访抑郁症状变化情况。结果显示，氯胺酮反复注射治疗12天后，抗抑郁有效率为70.8%。随访结果表明，抑郁症状平均复发时间为18天，但仍有30%患者症状持续缓解。牛津大学的研究也发现，每周3次，最多6次注射0.5mg/kg氯胺酮，28例难治性抑郁症患者中，8例有效，4例缓解，症状复发时间由单次注射的7天变为70天，而且慢性氯胺酮注射没有引起患者认知功能损害[17]。以上结果表明，慢性反复注射氯胺酮可延长其抗抑郁作用时间，而且长期注射并没有出现认知功能损害等不良反应。

除了静脉注射，氯胺酮其他给药途径抗抑郁作用也有相关研究。2010年的一项研究中，抑郁症住院患者每天口服0.5mg/kg氯胺酮，并持续28天。有8例患者完成最后的研究。结果表明，口服氯胺酮同样有很好的抗抑郁和抗焦虑作用，而且副作用也很微弱，包括腹泻、失眠和静坐不能[18]。另一项研究结果同样认为口服氯胺酮有持续的抗抑郁作用，且有减少自弃意念的作用[19]。相比于口服，舌下给药生物利用度可提高30%，因此也有研究探讨舌下给氯胺酮抗抑郁疗效及不良反应。Lara等的研究中，27例抑郁症患者舌下给氯胺酮，经过7天的治疗，有20例患者有效。舌下含服氯胺酮最常见不良反应为短暂的头晕，无解离症状等不良反应[20]。其他给药途径，如肌肉注射[21-24]、鼻内给氯胺酮[25,26]同样有很好的抗抑郁作用，但鼻内给药常常出现血液动力学、解离症状等不良反应，肌肉注射容易出现易怒、头痛、噩梦和解离症状等不良反应。

2 氯胺酮抗抑郁机制

氯胺酮抗抑郁确切机制目前仍尚未明确。由于氯胺酮是一种NMDA受体拮抗剂，传统观点认为氯胺酮抗抑郁与其对谷氨酸门冬氨酸（N-methyl-D-aspartate,NMDA）受体拮抗有关[27]。Maeng等在同一个研究发现，不仅氯胺酮具有抗抑郁作用，其他的NMDA受体拮抗剂，如MK-801、Ro25-6981也同样具有抗抑郁作用，但有一些NMDA受体拮抗剂，如美金刚，并没有抗抑郁作用[28]，因此这一观点受到质疑。另有观点认为，氯胺酮抗抑郁与其激活谷氨酸α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid, AMPA）受体有关[29]。当提前使用AMPA受体拮抗剂NBQX降低海马AMPA受体GluR1蛋白表达后，氯胺酮抗抑郁作用减弱。

突触可塑性降低在抑郁症的发生和发展过程中扮演着重要作用。研究证实，突触可塑性的主要表达机制是突触AMPA受体数量、磷酸化状态以及/或亚单位组成的变化，而NMDA受体在突触可塑性的形成中主要起触发作用。因此也有观点认为，氯胺酮是通过对NMDA受体抑制，激活AMPA受体而发挥抗抑郁作用。为了验证这一观点，Tizabi等利用氯胺酮治疗Wistar–Kyoto抑郁大鼠，之后比较其海马区AMPA受体和NMDA受体密度[30]。结果发现，连续10天慢性注射氯胺酮（0.5mg/kg）升高了大鼠海马区AMPA/NMDA受体密度比，说明慢性使用氯胺酮的抗抑郁作用与抑制NMDA受体、激活AMPA受体机制有关。除了上游的NMDA受体、AMPA受体以外，综合以往机制研究结果，以下几个分子蛋白在氯胺酮抗抑郁过程中发挥了极其重要的作用。

2.1 BDNF

BDNF是大脑中最丰富的神经营养因子，它通过激活原肌球蛋白相关激酶B（Trk-B）受体，进而刺激神经生长、存活和可塑性。Autry等的研究表明，氯胺酮注射后激活小鼠海马椎体神经元树突棘中BDNF的翻译，从而发挥抗抑郁作用[31]。该研究中使用小鼠强迫游泳不动时间作为衡量其抑郁情绪的指标。当使用BDNF基因敲除小鼠和野生型小鼠进行强迫游泳测试时，腹腔内注射3.0mg/kg氯胺酮对BDNF敲除小鼠的不动时间没有明显影响，而野生型小鼠不动时间明显减少。而且当C57BL/6成年雄性小鼠使用茴香霉素（Anisomycin）抑制BDNF蛋白翻译，氯胺酮抗抑郁的作用也没有被观察到。另一组C57BL/6成年雄性小鼠氯胺酮注射前，使用RNA聚合酶转录抑制剂抑制BDNF转录，仍然可以观察到氯胺酮抗抑郁作用。以上结果表明，相较于转录，BDNF蛋白翻译才是氯胺酮的快速抗抑郁作用必经途径。

2.2 mTOR

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin, mTOR）是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，为磷脂酰肌醇激酶相关激酶(phosphatidylinositol kinaserelated kinase, PIKK)蛋白质家族成员。mTOR参与基因转录、蛋白质翻译、核糖体合成等生物过程，在细胞生长和凋亡中发挥极为重要的作用。Hay等使用习得性无助抑郁模型，首次报道注射氯胺酮可以上调mTOR表达[32]。随后，更多的研究者进行了氯胺酮与mTOR相关研究。研究发现，氯胺酮注射后1小时内，氯胺酮上调mTOR磷酸化，并激活其他下游转录相关分子[33]。当实验动物预先使用雷帕霉素（mTOR拮抗剂）处理后，这些分子和细胞的作用消失，氯胺酮注射后未观察到抗抑郁作用。而且氯胺酮与mTOR之间作用与其注射剂量息息相关，呈现反“U”效应关系。总之，以上结果说明，氯胺酮注射后通过激活mTOR及其下游转录因子发挥抗抑郁作用。

2.3 GSK-3

糖原合成酶激酶3（GSK-3）是一种在进化上非常保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，普遍存在于哺乳动物真核细胞中，作用于众多信号蛋白结构蛋白和转录因子，调节细胞的分化、增殖、存活和凋亡。有研究发现，氯胺酮注射可以抑制小鼠脑内GSK-3表达。Beurel等指出，氯胺酮通过增加GSK-3磷酸化，抑制GSK-3表达而起到抗抑郁作用[34]。因此，当使用GSK-3基因变异鼠制作抑郁模型时，GSK-3磷酸化受到抑制，氯胺酮注射并不产生抗抑郁作用。Liu等的研究发现，给予抗抑郁阈下剂量的氯胺酮注射，联用锂盐注射（GSK-3抑制剂），或联用GSK-3β抑制剂注射，同样可以达到抗抑郁效果[35]。研究者进一步指出，氯胺酮联用GSK-3抑制剂激活mTOR信号通路，增加突触棘密度和直径，增加前额叶皮层兴奋性突触后电流，使得这种抗抑郁作用可以持续1周时间。以上结果表明，GSK-3在氯胺酮抗抑郁作用中起到很重要作用，而且氯胺酮是通过抑制GSK-3而起到抗抑郁作用的。不过，也有研究者持相反的观点。Müller等探索在海马突触中，氯胺酮注射是否引起GSK-3b大规模磷酸化[36]。结果显示，氯胺酮注射2小时后，研究者并没有发现GSK-3b磷酸化。Ma等通过慢性社会失败应激制作抑郁模型，并分别使用氯胺酮和GSK-3抑制剂SB216763注射治疗[37]。结果发现，氯胺酮有抗抑郁作用，而SB216763并没有抗抑郁作用。

3 R-氯胺酮和S-氯胺酮

氯胺酮是一种外消旋混合物，由R-氯胺酮和S-氯胺酮1:1比例组成。作为NMDA受体拮抗剂，R-氯胺酮（Ki=1340 nM）和S-氯胺酮（Ki=465 nM）对NMDA受体有不同的亲和性，S-氯胺酮有更强的NMDA受体结合力。有研究认为，R-氯胺酮和S-氯胺酮都具有抗抑郁作用。Shirayama等使用R-氯胺酮脑内注射治疗习得性无助（Learned helplessness, LH）抑郁模型大鼠[38]。结果发现，前额叶皮层下侧部、海马CA3和齿状回部注射R-氯胺酮后，大鼠抑郁症状改善，但R-氯胺酮注射到其他脑区，如前额叶边缘部、伏隔核、杏仁基底核和中央核部，大鼠抑郁症状无改善。在另一项研究中，研究者比较了NMDA部分受体激动剂Rapastinel和R-氯胺酮抗抑郁作用，结果显示，Rapastinel和R-氯胺酮都可以增加强迫游泳、悬尾实验小鼠不动时间，但在糖水偏好实验中，R-氯胺酮治疗效果持续时间更长[39]。

Paul等研究比较了S-氯胺酮和氯胺酮抗抑郁作用。该项研究纳入了70例难治性抑郁症患者，分别使用氯胺酮和S-氯胺酮进行治疗，并在治疗前、治疗后1天、3天及6天进行HAMD和BDI评估。结果表明，S-氯胺酮和氯胺酮具有同样效果的抗抑郁作用[40]。此外，还有两项临床个案报道认为S-氯胺酮具有很好的抗抑郁作用[41,42]，其中Paslakis等报道4例抑郁症患者在接受传统抗抑郁药物治疗的同时，联合口服1.25mg/kg的S-氯胺酮治疗，其中2例患者症状改善迅速，而且症状没有复发。值得注意的是，在本研究中，研究者发现另外2例患者S-氯胺酮服用后出现躯体不适症状。ECT治疗的抑郁症患者，当使用S-氯胺酮联合丙泊酚作为麻醉剂与单用丙泊酚比较，患者症状改善无明显差异，且S-氯胺酮使用后，患者出现定向障碍和静坐不能等不良反应[43]。

R-氯胺酮和S-氯胺酮对谷氨酸NMDA受体亲和力不同，因此有观点认为二者抗抑郁作用也不尽相同。Zhang等的研究曾经直接比较R-氯胺酮和S-氯胺酮抗抑郁作用[44]。首先使用慢性社会失败应激（Chronic social defeat stress, CSDS）制作抑郁症模型，之后进行R-氯胺酮或S-氯胺酮注射治疗。注射24小时后，无论是R-氯胺酮，还是S-氯胺酮，都可以降低强迫游泳、悬尾不动时间。但当研究者在注射7天之后再次进行强迫游泳和悬尾实验，发现仅仅只有R-氯胺酮注射组不动时间低于生理盐水注射组。这一结果表明，R-氯胺酮抗抑郁效果持续时间长于S-氯胺酮。

除了R-氯胺酮和S-氯胺酮疗效之间的比较，也有研究从临床和基础多个角度比较了二者治疗后的不良反应。Pfenninger等招募24例健康对照者，分别给予三次R-氯胺酮和S-氯胺酮注射，之后进行认知功能检测，结果表明，S-氯胺酮三次注射后出现认知功能损害，而R-氯胺酮没有认知功能损害副作用[45]。Yang等在动物模型上也有类似发现[46]。当每周注射1次，连续8周的注射后，S-氯胺酮组小鼠前额叶出现免疫蛋白表达下降，这一部位的免疫蛋白表达下降与精神症状等密切相关，说明连续S-氯胺酮注射可能会导致不良反应，而R-氯胺酮无此类不良反应。

R-氯胺酮和S-氯胺酮抗抑郁机制可能也不相同。前文中有研究认为氯胺酮可能经mTOR通路和ERK通路而发挥抗抑郁作用。因此，有研究者分别使用mTOR通路和ERK通路阻滞剂（AZD8055和SL327），在R-氯胺酮和S-氯胺酮治疗前提前干预，验证是否会影响其抗抑郁作用[47]。结果表明，mTOR通路在S-氯胺酮抗抑郁作用中有很重要作用，而R-氯胺酮抗抑郁作用与mTOR通路无关，与ERK通路有关。

2016年Zanos等发表在Nature上的文章，使研究者对氯胺酮抗抑郁有了新的认识。氯胺酮使用后，主要代谢产物为去甲氯胺酮（norketamine）、羟基氯胺酮（hydroxyketamines）、脱氢去甲氯胺酮（dehydronorketamine）和羟基去甲氯胺酮（hydroxynorketamines，HNK）等，其中小鼠外周血及脑中、患者外周血中发现最多的(2S,6S;2R,6R)-HNK[48]。Zanos等 发 现 (2R,6R)-HNK 无论是在动物行为学、电生理、脑电及细胞学研究中都表现出了很好的抗抑郁作用，而且其抗抑郁作用不依赖于NMDA受体抑制作用，而是通过激活AMPA受体产生。但Yang等对R-氯胺酮和(2R,6R)-HNK抗抑郁作用进行了直接的比较，利用动物模型研究发现，R-氯胺酮抗抑郁作用优于(2R,6R)-HNK[49]。

4 总结与展望

无论是基础研究还是临床研究结果都表明，氯胺酮具有快速抗抑郁作用。随着研究的深入，有研究者发现R-氯胺酮在抑郁症动物模型中比S-氯胺酮具有更强和更持久的抗抑郁作用。而且与S-氯胺酮相比，R-氯胺酮无明显精神类药物的副作用和滥用潜力，临床应用价值更高。但可惜的是，目前没有R-氯胺酮临床研究结果相关报道。因此，将来的研究中可以探索R-氯胺酮快速抗抑郁的临床应用价值，并探索R-氯胺酮快速、持久抗抑郁的治疗模式。氯胺酮在抑郁症治疗方面的作用为氯胺酮的临床研究开辟了新的领域，其作用靶点的研究亦为抗抑郁药物的开发提供了新的研究方向。通过R-氯胺酮这一工具药，研究谷氨酸类受体等在抑郁症中的作用，可为明确抑郁症的具体发病机理，寻找快速有效的抗抑郁药物提供有力帮助。

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