大动脉粥样硬化型及小动脉闭塞型缺血性脑卒中的差异

安 婷 仝秀清

1)内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010000 2)内蒙古医科大学附属医院，内蒙古 呼和浩特 010000

缺血性脑卒中(ischemic stroke，IS)在我国存在着高患病率、致残率及病死率的特点。其病因具有复杂性和异质性，绝大多数的IS疾病是由于暂时性或永久性脑血管梗死，产生不同程度的局灶性脑缺血后的不可逆性损伤，从而引起一系列的神经系统症状。更加不幸的是，该病很可能会使患者出现额外的认知和精神障碍，这为家庭带来了沉重负担，也为社会带来了严重的公共卫生问题。为尽可能明确病因，更加利于诊断及治疗，我国通常采用国际上公认的TOAST分型进行研究，主要包含大动脉粥样硬化型、小动脉闭塞型、主动脉及心源性、其他原因及原因不明等五种亚型[1-2]。由于研究种族差异及地域环境等多种因素影响，IS各亚型在卒中分型中所占的比例大小尚不统一。经过多次研究证实，我国主要以大动脉粥样硬化型(LAA)及小动脉闭塞型(SAO)最常见[3-5]。因此，本篇文章主要对LAA型及SAO型IS之间的差异进行综述，详细说明两种亚型在各个方面的不同表现，包括诊断标准、病理机制、危险因素、临床表现及体征、影像学表现、治疗及预防等。

1 诊断标准差异

随着我国医学技术及知识水平的发展，对卒中亚型的诊断标准越来越精准。目前认为，LAA型诊断标准：患者通过血管影像学检查发现与脑梗死神经功能缺损相对应的颅内外大动脉闭塞或狭窄(狭窄≥动脉横断面的50%)，并且有至少一个以上危险因素或动脉粥样硬化证据。还有一些有特点的临床表现及体征有助于诊断，本文阐述如下。排除标准：(1)脑卒中的发生为心源性的或有中度以上致使心源性卒中的危险因素；(2)狭窄≥50%或完全闭塞的脑部大动脉支配区以外出现梗死病灶。

SAO型诊断标准：如下三项标准具备其一便可，(1)具有代表性的腔隙性梗死的临床表现，并且影像学检查得知，与神经功能缺失相符合的病灶最大直径<1.5 cm，边界清楚；(2)非典型腔梗临床表现，检查发现直径<1.5 cm病灶；(3)有腔隙性梗死的症状，但并不具有代表性，影像学也没有检查出相符的病灶，相关检查可能还需要进一步完善。若病史中有高血压、糖尿病可做为支持条件。排除标准：(1)心源性卒中或颅内外大动脉病变而至的腔隙性梗死；(2)皮质及皮质以下≥1.5 cm的梗塞灶。

2 病理机制差异

2．1病理改变差异LAA型及SAO型属于IS的两种亚型，而IS的本质是一种血管病变疾病，因此，两者在病理机制上必然存在一定的可比性。大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中的病理改变正如其命名一样，为大动脉的粥样硬化性改变。迄今为止，动脉粥样硬化的发病机制尚未完全明了，可以确定的是该结果是由多种因素一同参与而产生的。当机体存在高脂血症、吸烟等危险因素时，引发血管内脂质沉积，一系列的炎症反应被激活，如炎症细胞和促炎因子释放、平滑肌细胞增殖和迁移[6-8]。如果病情不能得到及时控制，最终促使大动脉狭窄甚至闭塞，脑组织有效供血不足诱发脑卒中。而SAO型脑卒中的发生是由于穿支动脉或终末小动脉本身病变[9]。穿支动脉包括Heubner动脉、豆纹动脉、脉络膜前动脉、桥脑旁正中动脉、丘脑膝状动脉、丘脑穿通动脉等。慢性疾病如高血压、糖尿病等，对机体长期性的损害，导致小血管弥漫性破坏，节段性动脉解体而引发腔隙性梗死。研究证实，脑部间质液成分的构成异常到一定程度后导致轴突发生变性，或者血管内皮细胞功能障碍为SAO型主要发病机制[10-12]。内皮细胞损伤使血脑屏障通透性增加，血液成分进入周围组织，从而引起周围神经坏死和胶质细胞增生。

2．2脑血流自动调节机制差异人体血管存在自动的调节功能，根据机体所处环境出现应激或应急反应。该项功能逐渐做为评估脑血管损伤程度的有力指标。LAA型及SAO型脑卒中对脑部的损伤程度不同，脑血流自动调节功能一定也存在差异。国内研究者用超声监测患者在安静状态下双侧大脑中动脉血流速度，发现LAA型脑卒中患者只是患侧的脑血管调节功能受损，而SAO型双侧均受损[13]。这很可能与各亚型的发病机制不同有关，需要大量试验进一步证实这一理论。

3 危险因素差异

不同的病因可形成不同类型的IS，寻找出病因相关的危险因素，确定两者之间的相互关系，对疾病的预防及治疗有着至关重要的作用。两种亚型在危险因素方面存在一定的倾向性，因此各亚型间的鉴别要点也可体现在危险因素的差异上，不同的风险因素概况与不同的亚型有着不同的关联，这是很具有参考价值的分型条件。脑血管疾病危险因素按照控制程度区分，分为可控因素和不可控因素，将进行分类阐述。

3．1可控因素可控因素是指在人为调控下可以改变试验指标的因素。两种亚型的发生与多种因素有关。生物学标志物与脑卒中的相关性研究越来越受到关注[14]。在脂代谢方面，氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)和脂蛋白a与LAA型脑卒中更具有相关性[15-16]。我国胡进等[17]人指出，甘油三酯是青年缺血性脑卒中分型中大动脉粥样硬化型的独立危险因素。在凝血相关因子方面，纤维蛋白及D-二聚体在LAA型中的浓度较SAO型高，纤维蛋白更加明显[18]。许多血清学指标也存在差异，如超敏C反应蛋白(hs-CRP)、金属基质蛋白酶9(MMP9)、白介素6(IL-6)浓度、脂蛋白相关磷脂酶A2(LP-PLA2)的表达水平在两种亚型中均有所升高，这些均是炎症反应的重要参与者，两种亚型的炎症反应程度存在差异，因此指标的表达也就有差异，而在LAA型中的表达明显高于SAO型。LAA型脑卒中临床症状与影像学表现更加严重，与SAO型相比具有病情更重、梗死灶更大、治疗更繁琐、恢复速度更慢的特点，毋庸置疑其炎症反应也更加明显[18]。而CXCL16作为一种炎症趋化因子，因此与大动脉粥样硬化型脑卒中的关系更加密切。更重要的是，CXCL16是LAA型脑卒中独立的危险因素[19-21]。同样，白细胞是炎症反应必不可少的参与者，其表达在LAA型中更加突出。溶血磷脂酸(LPA)主要反应血小板的活化程度，LAA型中升高的程度最明显，SAO型中程度最低[22]。骨保护素(OPG)也可做为一项区分两种亚型的参考指标，与小血管疾病相比，大血管疾病的骨保护素(OPG)血清水平增高更明显。国内外有关报道[23-24]指出，LAA型脑卒中OPG水平高于SAO型。同型半胱氨酸(Hcy)可通过多种机制触发AS，如内皮细胞毒性、激活凝血机制、促进细胞凋亡等，而尿酸是机体生化代谢指标，与脑卒中的发病和预后有关，对大小血管损害有所不同，两者均在LAA型脑卒中呈现显著升高状态[25]。血清胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶抑制物，作为血管壁生理特性维持者，在患病期间，其水平在LAA型脑卒中中均高于SAO型[26-27]。血清髓鞘碱性蛋白(MBP)是髓鞘的组成成份，该值升高是中枢神经系统破坏以后大量释放入血的结果，LAA型的含量明显高于SAO型。基因rs3744700多态位点GG基因型与LAA型脑卒中的相关性较SAO型更高[19]。研究证实，无论在老年人中还是在青年人中，高血压、糖尿病等慢性疾病对SAO型脑卒中的影响更大[28-29]，高血压与SAO型轻度认知功能障碍有明显相关性[30]；血浆黏度属于血液流变学的一项重要参数，终末血管的灌注水平受其影响，并且高血压、糖尿病等疾病也可以导致该值升高。由此可得出，血浆黏度的变化更易导致SAO型脑卒中的发生[31]。过度吸烟、饮酒等不良习惯对LAA型的影响较SAO型更大[32]。

3．2不可控因素大动脉粥样硬化是45～70岁年龄段最常见的病因，而微血管病与平均年龄的最高值有关；在性别方面，LAA型中男性患者出现的频率比SAO型更多。有短暂性脑缺血发作(TIA)既往病史较常见于LAA型[33]。LAA型的NIHSS评分及Rankin评分明显高于SAO型，而SAO型的Barthel指数高于LAA型[34]。还有其他危险因素在两种亚型脑卒中中均有较大影响，如甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、血清铁蛋白、脑钠肽前体及其他代谢指标等报道尚不一致，还存在许多争议。肥胖、偏头痛、心脏、免疫系统等疾病在两种亚型中并未报道存在差异性，需要加大样本量做进一步探究。

4 临床表现及体征差异

LAA型卒中的临床表现为急性起病，在安静或者睡眠中发病，进展较SAO型迅速，症状较重，患者意识障碍程度与梗死部位及面积有关。病史中常有以下表现，曾多次出现TIA如肢体麻木、无力等症状，一般是同一动脉供血区内的反复发作所致；体征主要表现为皮层损害状态，例如失语及意识、体象、运动等方面出现障碍，也可表现为脑干、小脑病变体征；颈动脉杂音、脉搏变弱或无脉、双侧血压不对称等；SAO型卒中的临床表现也属于急性发作，一般在安静状态下发病，临床症状较轻或者无明显症状和体征，患者意识清醒，如有临床症状，表现为各种腔隙性梗死综合征，如纯运动性、纯感觉性、感觉运动性、共济失调、轻偏瘫综合征、构音不良-笨手综合征或者其他综合征，无大脑皮层受累的症状，若出现意识改变、视空间障碍、失语、高级活动异常等不属于该分型。

5 检验(血清学指标)差异

血清学指标与前面阐述的危险因素大致相同，根据患者血浆生物学指标可以做为脑卒中病因分型的参考，不同生物学机制将会引起不同程度的检验指标变化，对于表型均一的病因亚型进行区分并做长期预测。并且血清学指标不同程度的表达可以更好的预测脑卒中发病的危险度，进一步判断病情，为一级预防及二级预防提供更准确的方向，在这里不将重复说明。

6 影像学检查差异

就目前影像技术来看，脑卒中发病6 h以前，CT及MRI的常规序列(T1WI、T2WI及FLAIR)并不能准确描述。DWI主要检测存活的个体各部分组织内水分子的扩散运动情况，因此可以在影像上呈现出早期的病灶。LAA型脑卒中较SAO型更易出现大面积脑梗死，病灶在CT上为低密度影像，初期可呈现出脑水肿和占位效应，2～3周将演变出模糊效应；而在T1加权像上梗死灶为低信号，在T2加权像和FLAIR上为高信号；磁共振动态增强扫描结合造影剂则会出现缺血灶的强化现象。LAA型脑卒中病灶位于半卵圆中心的显著多于SAO型，位于丘脑、侧脑室旁、基底节区的显著低于SAO型，其他部位未见明显差异[35-36]。

LAA型影像学表现：因为该亚型是由大动脉硬化所致，病灶范围较大，其直径一般>1.5 cm，主要分布在脑干、小脑、半球、大脑皮层等部位。血管相关检查得知颅内外大动脉如颈动脉、椎基底动脉、大脑前、中、后动脉及其分支部分狭窄程度≥50%血管横截面积甚至完全闭塞，若正常可排除该分型。

SAO型影像学表现：该亚型的形成是由于皮质下小动脉病变，梗死灶直径<1.5 cm或者影像表现正常。一般分布在深部脑白质、脑干等部位，病灶弥散。若是心源性或者血管检查发现颈内动脉的颅外段狭窄≥50%不认为是该分型。

7 预后及治疗差异

治疗：脑卒中治疗包括有抗血小板聚集、抗凝、调脂、稳定斑块、促进循环、改善代谢、清除氧自由基、营养神经等，更加严重者可考虑溶栓、颈动脉内膜剥脱术、支架植入术、外科手术等治疗方案。对于两种亚型，治疗方案及药物效果是有差异的，这与病理生理机制有关，LAA型脑卒中抗血小板、抗凝、调脂、降Hcy治疗更有效；SAO型脑卒中更需要控制血压、血糖。我国大量学者临床实验后得出，尤瑞克林(人尿激肽原酶)对LAA型疗效更好[37]。两种亚型治疗的侧重点是不同的，制定个体化治疗方案，更加利于疾病的转归。如果不能准确、迅速的做出分型，为不耽误患者治疗时间，可在用药合理的范围内试探性的拟定治疗方案，用药过程中根据患者恢复情况调整方案并判断分型。

预后：SAO型患者患病率、预后不佳的发生率、复发率及病死率较低[38-39]；LAA型则相反，患病率、早期复发率及病死率均比前者高，且临床并发症也较多。因为LAA型病情更重，预后更差，后期更应该被重视并且加强康复治疗。了解两种亚型的预后情况，可以更好的掌握卒中诊断技巧并进行特定治疗，更彻底的评估患者所处的神经状态。

8 展望

综上所述，因为临床医师在TOAST分型上存有主观性及局限性，根据LAA型及SAO型之间的特征性差异，可以更准确的做出分型并针对性的预防、诊断及治疗疾病。虽然越来越多的研究者重视该项研究，但是目前还有很多的亚型间差异没有被临床实验证实，需要对其做进一步的探索。比如在危险因素及血清学指标方面有必要做深入的探查，以更明确的做出初步病因学分型，同时也能提高科研的价值。两亚型间差异性越显著，越能证明病理机制的不同，更证明了缺血性脑卒中是一种多病因的疾病。我们必须关注所有已知的血管风险因素，更加快速有效的掌握病情的详细情况，根据不断完善的检查及化验，及时准确的对每个患者进行优化及干预，有针对性的拟定治疗方案，病情恢复的同时，有侧重点的监测生化及影像学指标，更加有利于判断疾病预后。

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