儿童肺炎链球菌脑膜炎临床分析

熊道学 姜建渝 冯 琰 隆福娟

重庆三峡中心医院儿童重症医学科，重庆 404000

细菌性脑膜炎为儿童常见疾病，目前，世界范围内，儿童细菌性脑膜炎主要病原体仍以肺炎链球菌、脑膜炎双球菌和流感嗜血杆菌为主[1-2]。而我国，儿童细菌性脑膜炎的病原体也以肺炎链球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、大肠埃希菌最为常见，且近10年肺炎链球菌比例有所增长[3-7]。肺炎链球菌脑膜炎是一种致命的中枢神经系统疾病[8]，严重危害儿童健康[9-10]。本文就2012-01—2017-12重庆三峡中心医院儿童分院收治的14例肺炎链球菌脑膜炎患儿的临床特点进行回顾性分析，旨在进一步提高临床医师对该病的认识。

1 对象与方法

1．1一般资料2012-01—2017-12重庆三峡中心医院儿童分院收治化脓性脑膜炎252例，其中脑脊液培养阳性36例，明确为肺炎链球菌14例，均符合《诸福棠实用儿科学》细菌性脑膜炎诊断标准[11]，临床具有发热、头痛、呕吐、意识障碍、前囟隆起、脑膜刺激征等表现及脑脊液改变，并经脑脊液培养分离出肺炎链球菌。14例患儿，起病年龄36 d～7.5岁，其中1个月～1岁6例，1～3岁5例，>3岁3例；男8例，女6例，男女比例为1.33：1；来自农村13例，来自城市1例，均未接种过肺炎链球菌疫苗；冬、春季发病10例；入院时病程3 h～7 d，平均2.6 d；患儿住院时间10 h～58 d，平均18.6 d；所有患儿均无基础疾病。

1．2症状与体征14例患儿中，13例伴有发热，其中7例以发热为首发症状，体温高峰38.4～41.9 ℃，热程2～19 d，8例为弛张热，5例为不规则热。14例患儿均有神萎、纳差等感染中毒症状，7例伴有烦躁、易怒等精神改变，入院时5例处于昏迷状态，8例患儿伴有呕吐，5例伴有呻吟及面色改变，3例3岁以上患儿均有头痛，7例前囟未闭患儿中4例前囟隆起；10例患儿颈项强直，9例病理征阳性；出现脑疝4例。8例患儿有惊厥发作，其中2例于抽搐后迅速出现脑疝、呼吸衰竭，随即脑死亡。3例患儿伴有皮肤瘀斑瘀点，其中2例呈华弗综合征样表现。

1．3合并疾病14例患儿中，合并脓毒症6例，其中3例为脓毒症休克，2例继发多器官功能衰竭；合并咳嗽等呼吸道症状5例；合并腹泻等消化道感染症状3例。

1．4并发症14例患儿中，4例入院时伴有明显代谢性酸中毒，8例病程中出现电解质紊乱，4例出现脑疝表现，5例并发硬膜下积液，1例并发脑积水。

1．5方法

1．5．1 辅助检查：14例患儿，血白细胞(1.2～45.34)×109/L，其中3例<4×109/L，3例4～10×109/L，8例>10×109/L。C-反应蛋白1.2～247.8 mg/L，其中8例>50 mg/L。降钙素原4.09～>50 ng/mL，共检测12例，其中6例>50 ng/mL。所有患儿均在排除腰穿禁忌证情况下，于入院2天内完成第一次脑脊液检查；脑脊液白细胞(2～4 270)×106/L，其中3例(0～20)×106/L，8例(20～1 000)×106/L，3例(>1 000)×106/L；脑脊液葡萄糖0.25～5.54 mmol/L，其中7例<1.0 mmol/L；脑脊液蛋白0.401～8.712 g/L，其中9例>1.0 g/L。14例患儿脑脊液培养均为肺炎链球菌生长，其中4例同时伴有血培养肺炎链球菌生长；14例患儿中，12例完成药敏检测，其中青霉素耐药4例，红霉素耐药5例，头孢噻肟耐药2例，万古霉素耐药0例，美罗培南耐药0例，左氧氟沙星耐药1例，氯霉素耐药1例。10例患儿行头颅CT或MRI检查，3例未见异常，另7例主要表现脑肿胀、脑实质软化灶、硬膜下积液、脑积水、蛛网膜下腔密度增高等，以硬膜下积液出现频率最高，共5例。

1．5．2 治疗：所有患儿入院后均予以积极抗感染、降颅压、维持水电解质平衡、维护脏器功能等对症支持治疗。其中2例仅使用青霉素联合头孢噻肟钠，其余12例均使用万古霉素，应用时间为入院即时至入院7 d不等，其中2例联合头孢他啶，4例联合头孢噻肟钠，3例联合美罗培南。伴有脓毒症休克者，积极扩容、抗休克，2例患儿使用CBP(连续性血液净化)治疗。呼吸衰竭者予以呼吸支持，7例患儿予以机械通气。9例患儿使用激素，其中2例为甲基泼尼松龙，7例为地塞米松。惊厥者予以镇静止惊，其中3例后期有癫痫发作，予以抗癫痫治疗。5例硬膜下积液患儿中，3例量少，后期随访减少或消失，2例行硬膜下穿刺，分别进行2次及3次。

2 结果

14例患儿中治愈4例，遗留神经系统后遗症(语言、运动、认知功能障碍、癫痫、脑积水)6例，死亡4例。其中1例患儿2014-08入院，诊断肺炎链球菌脑膜炎，治愈出院；2015-12无明原因出现双下肢瘀斑，5 d后出现头痛、呕吐，伴进行性意识障碍，再次就诊于我院，再次诊断肺炎链球菌脑膜炎，治疗无效死亡。

3 讨论

肺炎链球菌为链球菌属，广泛分布于自然界，在人的鼻咽部、口腔可正常存在，婴幼儿携带率可达60%[12-15]。肺炎链球菌性疾病，主要通过呼吸道飞沫直接传播或由定植菌导致自体感染，如肺炎、中耳炎、脑膜炎、鼻窦炎及菌血症等，据世界卫生组织(WHO)估算，2008年全球约有880万名5岁以下儿童死亡，其中约47.6万名死于肺炎链球菌感染[16-21]。临床上视感染部位与外环境有无直接相通，可分为非侵袭性肺炎链球菌性疾病和侵袭性肺炎链球菌性疾病，其中侵袭性肺炎链球菌性疾病以败血症和化脓性脑膜炎最常见[22-24]。长期以来，肺炎球菌性脑膜炎因其高发病率，一直为全世界瞩目，尽管在治疗和疫苗研制上较前有重大进步，但目前仍是最重要的全球性疾病[25-29]。本文脑脊液培养阳性36例，其中肺炎链球菌14例，占38.9%，尽管总体病例较少，但也足以说明其高度致病性。加上此次收集资料仅为脑脊液培养为肺炎链球菌患儿，部分血培养为肺炎链菌，而脑脊液培养为阴性的患儿尚未列入其中，由此推测，实际发病率应较此更高。同时，研究发现[30-31]，化脓性脑膜炎患儿病死率明显高于其他侵袭性肺炎链球菌疾病患儿。幸存者约1/3留下长期后遗症，如耳聋、脑瘫、癫痫、脑积水或认知障碍等[32-34]。肺炎链球菌感染，成为影响化脓性脑膜炎患儿预后、导致神经系统后遗症和死亡的主要因素，也是儿童细菌性脑膜炎出现神经系统后遗症的独立危险因素[35-37]。本组资料显示，在14例患儿中，总体死亡4例，存活者6例留下不同程度后遗症，与既往报道一致。

临床上化脓性脑膜炎主要表现为发热、神萎等感染中毒症状、呕吐、抽搐、意识障碍、脑膜刺激征及病理征阳性等，部分患儿可能出现颅高压症状。本组患儿大多具有上述典型特征，但部分婴儿表现不典型，仅以面色改变、呻吟起病，短时间内出现呼吸衰竭。同时，相比其他病原所致脑膜炎，肺炎链球菌脑膜炎病情进展更快，本组患儿入院时病程均在1周之内，平均2.6 d，但入院时已有5例出现昏迷，更有3例呈现脓毒症休克表现，尽管积极抗休克、使用抗生素、呼吸支持及CBP治疗，但仍有2例最终因多器官功能衰竭死亡；另有2例患儿入院后数小时内出现脑疝，随即呈现脑死亡状态，家属放弃治疗后死亡。该2例脑死亡患儿脑疝均发生于突发抽搐后不久，提示临床需密切关注抽搐情况，并及时对症处理。另外，链球菌脑膜炎患儿可能出现较高频率皮肤瘀斑瘀点表现，本组14例患儿中，入院时共有3例患儿存在皮肤瘀斑瘀点症状，其中2例迅速出现瘀斑大片融合，伴有明显休克及严重循环衰竭，呈现华弗综合征样表现，甚至在入院初期我们一度认为患儿为脑膜炎双球菌感染，但最终培养明确为肺炎链球菌。搜索文献，发现既往也曾有类似报道[38-39]。提示在临床考虑为化脓性脑膜炎时，若同时伴有皮肤瘀斑表现，除脑膜炎双球菌外，需高度警惕肺炎链球菌感染可能。

本组14例患儿中，血白细胞异常11例，其中8例增高，最高达45.34×109/L，CRP>50 mg/L 8例，降钙素原>50 ng/mL 6例，呈现普遍一致性，提示肺炎链球菌脑膜炎炎症指标高度敏感性。同时，有3例患儿入院时白细胞下降，其中2例最终死亡，我们认为，不排除血白细胞降低可能为肺炎链球菌肺炎脑膜炎死亡的独立危险因素，对发现白细胞降低者，更应早期给予关注。14例患儿中，脑脊液呈典型化脓性脑膜炎改变11例，另3例白细胞正常，但其中2例仍伴有蛋白轻度增高，1例伴有葡萄糖下降，此3例患儿均为婴儿，且入院前已院外使用抗生素治疗，考虑与婴儿免疫反应力低，前期使用抗生素有关。

侵袭性肺炎链球菌菌株，以23F、19F、14、19A等血清型较为常见[40-41]。既往报道，大多菌株仍对青霉素敏感，认为青霉素仍可作为儿童肺炎链球菌感染性疾病临床治疗的首选药物[42-44]。同时，肺炎链球菌耐药性，近来年倍受关注[45-47]。MANOHARAN等[48]报道，在印度361例肺炎球菌疾病患者中，青霉素不敏感29例(8%)，红霉素耐药132例(37%)，多重耐药33例(9%)。现已发现，肺炎链球菌对头孢呋辛耐药率已经非常高[49]。本组患儿细菌药敏试验共完成12例，青霉素耐药4例，红霉素5例，头孢噻肟2例，也提示其耐药性较高，万古霉素未发现耐药病例。鉴于肺炎链球菌的高度危害性及耐药菌株的日益增多，世界卫生组织推荐使用头孢他啶或头孢曲松治疗肺炎链球菌脑膜炎，对头孢曲松或头孢他啶耐药的患者，可以使用万古霉素和(或)利福平进行治疗[50]。2009年我国儿童肺炎链球菌疾病防治指南指出[51]，临床上疑似肺炎链球菌脑膜炎的患儿，初始经验治疗应使用万古霉素联合头孢噻肟或头孢曲松。KIM[1]也建议在耐青霉素肺炎链球菌菌株流行地区，对于化脓性脑膜炎的经验选药必须包括万古霉素。也有部分学者认为，对于怀疑或者确诊肺炎链球菌脑膜炎者，除万古霉素外，必要时可考虑足剂量、足疗程使用氯霉素,以求尽早实现颅内无菌状态,减少并发症、改善预后[52]。本组患儿中，部分患儿入院时采用青霉素联合头孢三代药物治疗，数小时内患儿病情恶化，或待药敏报告提示青霉素耐药时，才换用万古霉素，最终疗效不佳。我们的感受是，一旦考虑肺炎链球菌脑膜炎可能，应尽早足量使用万古霉素，待药敏回报后可作相关调整。若在应用万古霉素问题上犹豫不决，往往错失最佳良机，一旦病情恶化，即使再行更换，也难以取得成效。

除抗生素及积极降颅压外，肺炎链球菌脑膜炎患儿全身支持治疗也极为重要。尤其是此类患儿大多伴有脓毒症等其他并发症，可能迅速出现休克、DIC(弥漫性血管内凝血)、甚至多器官功能衰竭，故应积极抗休克，维护器官功能，必要时抗凝、呼吸支持等。CBP治疗近年来应用于儿童脓毒症，取得了很大成效[53-54]，本组患儿中，2例伴有脓毒症及多器官功能障碍者，给予了CBP治疗，均存活。故我们认为，对于肺炎链球菌脑膜炎合并脓毒症患儿，早期应用CBP治疗，可能为肺炎链球菌脑膜炎患儿顺利度过急性期提供契机。另外，肺炎链球菌患儿病程中可能出现硬膜下积液、脑积水等并发症，需密切随访头颅影像学检查。BROUWER等[55-56]提到，脑积水、脑脓肿和硬膜下积脓与化脓性脑膜炎死亡和神经系统后遗症相关，必要时需要神经外科干预。后期也需对肺炎链球菌脑膜炎患儿行听力测试，并长期随访其神经系统发育情况[57]。本组6例患儿出现硬膜下积液表现，其中2例予以硬膜下穿刺。

少部分肺炎链球菌脑膜炎可出现复发，张涛等[58]曾报道1例肺炎链球菌脑膜炎患者反复发作10次，最后经接种疫苗后未再复发。本组14例患儿中，1例2次诊断肺炎链球菌脑膜炎，前后相距1 a以上，并于第二次住院时死亡，期间未发现合并先天缺陷及后天损伤等诱发因素。肺炎链球菌脑膜炎患儿治愈出院后，是否需要定期接种疫苗以避免复发，尚需更充实的数据资料加以论证。

近年来，国际上就肺炎链球菌感染的预防作出了巨大努力，主要集中在疫苗的研究，并且通过对高危人群的接种，在降低肺炎链球菌鼻腔带菌率以及降低侵袭性肺炎链球菌疾病发病率方面也取得了一定成效[59-61]。中华预防医学会也于2012年发布肺炎链球菌性疾病相关疫苗应用技术指南，旨在提高对肺炎链球菌性疾病的重视，降低中国儿童和老人的疾病负担[62]。但肺炎链球菌本身血清型多样，致病型别的不断变迁，加上制备疫苗的滞后性，无疑使肺炎链球菌的防控工作异常艰难。临床医师如何早期识别并合理处置肺炎链球菌脑膜炎，减少对广大儿童的危害，依旧责任重大。

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