高同型半胱氨酸血症与相关疾病关系的研究进展

吴月姣 刘元飞 雷 琦

1)西安医学院，陕西 西安 710000 2)铜川市矿务局中心医院，陕西 铜川 727000 3)陕西省人民医院神经内二科，陕西 西安 710000

自McCully的首次提出，同型半胱氨酸(homocysteinemia，Hcy)就引起了医学界广泛关注。自此，人们通过动物实验、体外实验、流行病学调查和临床试验等方式进行了大量的探索。目前认为高同型半胱氨酸(hyperhomocysteinemia HHcy)与多种疾病的发生、发展有密切的关系，是一种反应性血管损伤性氨基酸，有增加内皮细胞凋亡、氧自由基生成、血管内皮细胞损伤的作用，还会提高炎性因子水平，引起慢性炎症反应。20世纪80年代人们提出HHcy是动脉粥样硬化症和冠心病的一个独立危险因素，目前已证实其还与呼吸系统疾病、妊娠相关疾病、糖尿病、精神疾病、眼病、肝病、肾病、肿瘤、风湿类疾病等存在密切关系。本文重点介绍了HHcy血症与相关疾病关系的研究进展。

1 Hcy代谢特点

存在形式：结合型：80%～90%以二硫键的形式与血浆白蛋白结合；10%～20%以Hcy二聚体或Hcy-半胱氨酸二硫化物的形式存在；还原型：约1%以游离巯基存在。

Hcy主要在肝脏和肾脏中代谢。代谢途径：(1)再甲基化途径；(2)转硫途径。

2 HHcy诊断标准

采血后应及时分离测定或冰冻，检测采用酶联循环法。Hcy参考值范围5～15 μmol/L。根据Hcy水平分可为轻度：15～30 μmol/L；中度：30～100 μmol/L；重度：>100 μmol/L。

3 影响血Hcy水平的因素

3．1遗传因素(1)基因突变致Hcy中重度升高，以年轻人为主；(2)遗传性的甲基化循环异常，会影响Hcy的代谢过程，致Hcy升高。

3．2环境饮食因素代谢辅助因子缺乏造成Hcy水平轻中度升高，以老年人为主。

3．3性别和年龄男性高于女性，且Hcy会随年龄增加而升高。

3．4药物避孕药、三乙酸氮尿苷、氨甲喋呤、卡马西平、苯妥英钠、NO、阿扎立平、胰岛素等会通过不同途径使Hcy水平升高。青霉胺可降低血浆Hcy水平。

3．5其他吸烟、饮酒、缺乏锻炼、大量饮用咖啡及某些精神因素等也是Hcy水平升高的因素。

4 Hcy与相关疾病

4．1 Hcy与神经系统相关疾病

4．1．1 Hcy与血管性认知功能障碍(VCI)：HHcy是VCI的独立危险因素，且Hcy水平与认知功能呈负相关。其损害涉及记忆和非文字记忆、视空间技能、信息处理速度等多个认知领域，尤其在注意和执行方面损害明显[1]。

4．1．2 Hcy与脑卒中：HHcy是卒中的独立危险因素[2]，与再发、程度、预后以及全因病死率风险有关，可作为病情监测、神经功能受损程度和预后评估的指标。随着NIHSS评分及梗死体积的增加Hcy也相应升高，表明Hcy与脑卒中的发生呈正相关。HHcy自身过氧化、脂质过氧化、蛋白质过氧化以及钙离子调节紊乱、微小RNA可使神经细胞凋亡和血脑屏障破坏，导致卒中发生[3]。HHcy患者发生脑微血管病和多发性梗死的比例高于对照组。

4．1．3 Hcy与脑萎缩：SACHDEV[4]在悉尼卒中提出，HHcy可能是脑萎缩的危险因素。之后相继诸多研究均证实了此观点。GALLUCCI等[5]发现，HHcy者更易发生大脑皮质和海马的萎缩。

4．1．4 Hcy与帕金森病(PD)：临床表现主要为静止性震颤、姿势步态障碍、运动迟缓和肌张力升高。HHcy血症是PD的独立危险因素，PD越严重，Hcy水平越高，可使PD并发认知障碍[6]。此外，何剑波等[7]研究表明，复方左旋多巴的用量越多、时间越久，Hcy水平越高，认知损害程度也越深。

4．1．5 Hcy与癫痫：①抗癫痫药物的长期不良反应会使Hcy水平升高，如丙戊酸、托吡酯、奥卡西平等[8]；②HHcy可直接导致某些癫痫发作，且叶酸治疗可有效控制发作[9]。有研究表明，基因和药物都可能参与癫痫患者HHcy的形成，因此，尤其是需要长期口服抗癫痫药治疗的患者，维持血清 Hcy、叶酸、B12水平正常，对于病情的控制及一些合并疾病的防治是非常有利的。

4．1．6 Hcy与痴呆：指患者在正常意识下，表现为认知功能障碍等状态的综合症状。HHcy是老年痴呆的独立危险因素。Hcy水平与痴呆严重程度呈正相关，但与分类无关[10]。

4．1．7 Hcy与周围神经疾病(PN)：PN根据受累神经纤维类型不同，可表现为运动神经、感觉神经、自主神经受累症状。HHcy是 PN的独立危险因素[11]。PETRAS等[12]研究指出，HHcy的神经毒性、血管内皮氧化应激损伤、诱发微小动脉硬化和栓塞，均可影响神经轴索和髓鞘蛋白的代谢，是导致周围神经病变的基础。

4．1．8 Hcy与多发性硬化(MS)：MOGHADDASI等[13]观察到MS患者中HHcy单独存在，而不伴随免疫激活以及B12、B16与叶酸缺乏，可能HHcy在MS的发病机制上充当一定的角色。临床复发-缓解型MS、继发进展性MS和原发进展型MS的Hcy水平显然比孤立综合征患者要高。但KARARIZOU等[14]则报道HHcy与MS并无相关性，对于造成差异的原因，目前尚无权威解释。

4．1．9 Hcy与视神经脊髓炎(NMO)：指视神经和脊髓均受累的急性或亚急性脱髓鞘病变。 张祥等[15]研究发现，NMO患者尤其男性患者Hcy水平较高，但与体内叶酸、维生素B12水平无关，与AQP4ab的状态也无关。

4．2 Hcy与心血管疾病HHcy是心血管疾病的独立危险因子，且Hcy水平与心血管事件发生风险正相关[16]。

4．2．1 Hcy与动脉粥样硬化(AS)：AS是发生冠心病、脑梗死、外周血管病等脑血管疾病最主要的病理变化之一 。Hcy升高会诱导AS形成，可评估AS的严重程度[17]。HHcy可作为主动脉斑块进展的标志物之一，且高Hcy对颈动脉、主动脉和肾动脉毒害作用比股动脉和肱动脉更严重。

4．2．2 Hcy与高血压：HHcy是高血压病的独立危险因素。高Hcy可使患H型高血压者血压波动增大[18]。①HHcy会加剧老年高血压患者的左心室肥厚，因此监测Hcy值并进行早期干预，可阻止心室肥厚的进展、减少靶器官损害、防止心血管事件发生[19]。②高血压伴HHcy患者更易出现脑出血[20]。

4．2．3 Hcy与冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)：CHD指冠状动脉内皮功能紊乱、脂质沉积使血管壁增厚和血栓形成，导致管腔狭窄及血流受阻的心血管疾病。刘鹏等[21]发现Hcy水平升高不仅是CHD和血管进展的独立危险因素，而且与冠状动脉狭窄、病变程度正相关。DREWES等[22]指出，HHcy组的冠心病事件发生率比低水平Hcy组升高1.8倍(95%CI1.2～2.5，P=0.001)，若空腹时Hcy>95%CI，则发生冠状动脉粥样硬化的概率增加2.5倍，其作用强度与传统危险因素相近。

4．2．4 Hcy与慢性心力衰竭 (CHF)：老年CHF患者Hcy值明显高于健康者，且与心功能分级呈正相关，有助于早期确诊及预后评价[23]。

4．3 Hcy与其他(1) ANSARI[2]研究表明，颈动脉夹层患者血液中Hcy浓度轻度升高，伴颈内动脉狭窄至闭塞的缺血性脑卒中患者血液Hcy浓度明显高于不伴者。Hcy>14 μmol/L时与主动脉弓动脉瘤进展扩大明显相关；(2) BOS等[24]研究表示，HHcy与颈动脉狭窄密切相关，而颈动脉狭窄和血栓形成是脑卒中复发的重要危险因素；(3)HHcy使血管损伤导致血栓调节蛋白升高。

4．4 Hcy与呼吸系统(1)Hcy是慢性阻塞性肺疾病(COPD)的一种炎症指标，与病情的严重程度呈正相关，且COPD伴HHcy患者更易合并心血管疾病、代谢综合征[25]；(2)HHcy是阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)的独立危险因素，Hcy水平越高，OSAHS越严重[26]；(3)Hcy是急性肺栓塞(APE)诊断和病情评估的指标，是老年APE患者早期死亡的独立预测因子[27]。

4．5 Hcy与消化系统(1)Hcy水平与肝细胞损伤呈正相关。(2)Hcy水平在炎症性肠病(IBD)病不同病期和不同病情间具有显著差异。(3)患胰腺炎者Hcy明显增高，且与发病呈正相关[28]。

4．6 Hcy与泌尿系统HHcy是多种肾病的独立危险因素，如慢性肾炎、肾病综合征、紫癜性肾炎、慢性肾功能不全。Hcy比BUN、Scr更灵敏、能更好地反映肾功能程度，且与血清肌酐值呈正相关。因此，Hcy可作为监测疾病发生发展、评估疗效及预后的动态指标。

4．7 Hcy与糖尿病及并发症HUANG等[29]在Meta分析中提出，Hcy每升高5 μmol/L，糖尿病发病风险上升29%，且HHcy是糖尿病患者并发心脑血管事件的独立危险因素，且Hcy水平会影响糖尿病并发症，如糖尿病眼病、肾病、周围神经病、外周血管疾病等发病率的高低。

4．8 Hcy与风湿性疾病(1)类风湿关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、白塞病等患者均存在HHcy血症，且与疾病活动性双向关联。(2)HHcy是骨质疏松(OP)的独立危险因素。

4．9 Hcy与妊娠相关疾病Hcy是多种妊娠并发症的早期诊断、治疗依据之一，如妊娠丢失、妊娠糖尿病(GDM)、妊娠高血压综合征、胎儿生长受限、低体质量儿、出生缺陷如神经管缺陷、唐氏综合征等。HHcy与多囊卵巢综合征(PCOS)患者高雄激素及胰岛素抵抗有着密切关联，亦会影响卵子质量及发育潜能，导致种植率降低、流产率升高[30]。

4．10 Hcy与血栓性疾病HHcy是血栓性血管事件发生和相关死亡的高风险因素[31]。研究表明[32]，HHcy与动脉血栓栓塞性疾病相关，是脑静脉窦血栓形成的危险因素，亦可能是卒中相关易栓症的病因。HHcy水平与深静脉血栓发生的危险性呈正相关。

4．11 Hcy与癌症恶性肿瘤患者的凝血、抗凝血和纤溶体系均可受到Hcy的影响，从而加剧肿瘤生长和浸润。故肿瘤标志物和Hcy的检查可作为上述肿瘤患者病情诊断、疗效观察、转移及预后判断的参考指标。

4．12 Hcy与眼病HHcy是白内障、视网膜动脉粥样硬化、青光眼等多种眼部疾病发生的高危因素，可直接损伤视网膜[33]。

4．13 Hcy与精神疾病易峰等[34]对19篇病例对照研究的血浆Hcy水平及HHcy检出率进行Meta分析发现，作为神经毒性物质的Hcy水平明显高于健康者，提出HHcy可能是精神分裂症的独立危险因素，且与病情严重程度呈正相关。

4．14 Hcy与其他甲状腺功能减退、急性淋巴细胞性白血病、牛皮癣、重度贫血等患者也可有不同程度的Hcy水平升高，但尚无确切的研究。

5 HHcy的治疗

目前尚无针对治疗HHcy血症的药物，但叶酸缺乏是HHcy的独立危险因素，可通过补充叶酸来降低轻至中度的HHcy。限制甲硫氨酸即动物蛋白的摄入，同时保证足够量的维生素、叶酸，调整不均衡膳食习惯。脑血管疾病的一级预防和HHcy血症的治疗均建议每天补充400～1 000 μg叶酸，400～600 μg VitB12，2～10 μg VitB6[2]。对HHcy的治疗是一项长期工程，有条件者可每半年检测一次，以便掌握疗效，调整下一步饮食或药物方案。

6 总结与展望

Hcy不仅是心脑血管病的独立危险因素，而且还通过多种方式和途径参与其他系统疾病的发生和发展过程。可见，增强控制Hcy水平的意识，对提高全民生活质量具有重要意义。建议将Hcy作为常规检查项目并做更多的研究，让Hcy监测在临床工作中发挥更大的作用，及时发现并控制 HHcy，将不良影响和后果早期扼杀，给患者带来更多的益处。另外，目前流行病学研究大多为横断面研究，尚不能确定Hcy与部分疾病的相关性及其因果关系。因此，综合考虑环境，营养等因素的大样本前瞻性研究仍然十分必要，以便为疾病的预防、诊断及治疗提供更多的帮助。

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